科学家首次揭示人类早期胚胎中染色体三维结构的动态变化 为改善试管婴儿技术提供理论基础

□实习生 任秀 记者 王凯 报道

本报济南讯 12月5日，山东大学附属生殖医院教授陈子江院士团队与中国科学院北京基因组研究所研究员刘江团队合作研究成果在《自然》杂志刊发，首次揭示人类早期胚胎中的染色体三维结构的动态变化，并发现CTCF蛋白对于早期胚胎发育中拓扑相关结构域（TAD结构）有着重要调控功能，为进一步揭示人类胚胎发育机制提供了理论基础。

探究染色体三维结构在人类精子及早期胚胎中的动态变化及机制，对深入理解人类胚胎发育具有重要意义。人类的DNA如果拉成一条直线约有2米长，然而细胞核的直径却仅有5微米至10微米。近期研究发现，DNA可以通过有序的折叠组成不同的拓扑结构域，最终形成染色质的高级结构。染色质高级结构是重要的表观遗传因素，与基因的表达调控密切相关。染色质结构异常会造成手指发育畸形、性别反转、癌症发生等一系列问题，而染色质结构在配子、胚胎发育中的动态变化一直是未解之谜。以往研究表明，基因组染色体的三维结构由拓扑相关结构域（TAD）基本单元构成，TAD结构的一个重要功能是促成基因调控的独立区域形成，从而影响染色体发挥表观遗传修饰等功能。

研究人员优化了染色体三维结构捕获（Hi-C）技术，结合生物信息学分析、免疫荧光染色等手段，首次绘制了人类早期胚胎发育过程中染色体构象的图谱。

该研究发现，在人类早期胚胎发育过程中，出现了全基因组层次的染色质高级结构重编程。研究人员对精子及人类早期胚胎发育过程中的染色体结构动态变化情况进行了描绘，结果显示，在成熟的人类精子中没有TAD结构并且没有检测到染色质调节蛋白CTCF，这与在小鼠精子中的情况完全不同。受精后，胚胎中 TAD结构非常模糊，在后续的胚胎发育中染色体逐渐建立清晰的TAD结构。

不同于小鼠胚胎和果蝇胚胎，人类早期胚胎中阻断合子基因组激活（ZGA）可以抑制TAD结构的建立。该研究发现，CTCF蛋白在合子基因组激活之前表达量非常有限，在TAD结构出现的合子基因组激活时期表达量会迅速上升。在胚胎中敲低CTCF蛋白可以导致TAD结构显著变弱，这表明在合子基因组激活时，CTCF蛋白的表达对于人类早期胚胎的TAD结构建立至关重要。

该研究进一步揭示了人类精子和早期胚胎染色体结构的独特性，为改善试管婴儿技术、促进优生提供了理论基础，对深入理解人类早期胚胎发育具有重要的理论和临床意义，是生殖发育领域的重大突破。

此次发表的原创研究论文《CTCF在人类胚胎染色质结构构建中的关键作用》（Key role for CTCF in establishing chromatin structure in human embryo）在《自然》杂志以长文形式发表。山东大学生殖医学青年泰山学者吴克良教授、青年长江学者赵涵教授是该论文的共同第一作者。

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