“合成致死”策略 治疗小细胞肺癌

近日，中科院合肥研究院强磁场中心林文楚研究员团队在小细胞肺癌的治疗研究方面取得进展，其方法是采用“合成致死”策略进行治疗。

小细胞肺癌是肺癌中最恶性的亚型，我国每年新发患者约为10万例，临床治疗主要以化疗为主，但化疗方案可选药物有限。大多数小细胞肺癌患者在治疗几个月后会出现复发及耐药，进而死亡。近30年来，小细胞肺癌靶向药物研究发展十分缓慢，难题在于没有发现可以直接作用的治疗靶点。研发针对小细胞肺癌的治疗方案成为十分迫切的需求。

合成致死是指两个非致死性基因（如基因A和基因B）同时失活从而导致细胞死亡的现象。当癌细胞存在基因A的变异，抑制或改变基因B就会导致癌细胞死亡，而正常细胞则不受影响。比如DNA损伤感应器蛋白PARP和同源重组蛋白BRCA1在DNA损伤修复过程中起着关键作用。PARP抑制剂处理BRCA1突变细胞可以产生“合成致死”效应导致肿瘤细胞死亡。

基于“合成致死”策略的PARP抑制剂已被成功用于多种类型肿瘤（卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌）的临床治疗，团队在整合分析小细胞肺癌细胞、动物、临床样本的高通量测序大数据时发现，癌基因MYC家族基因与PARP1及DNA损伤修复基因的表达呈显著正相关。采用BET表观遗传因子抑制剂-JQ1降低MYC和DNA损伤修复基因的表达，产生DNA双链损伤修复缺陷。联合PARP1抑制剂BMN673和JQ1产生“合成致死”效应特异性杀伤MYC家族基因激活的小细胞肺癌细胞。

体外细胞和体内动物实验研究都说明了JQ1和BMN673联合使用均协同抑制小细胞肺癌的增殖和生长。该研究证明PARP抑制剂和表观遗传抑制剂联用可以产生“合成致死”效应治疗小细胞肺癌。

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