抗疟药治新冠：研究称缓解症状但副作用大 转阴率提升不明显
一项最新发布的多中心试验结果首次表明，备受争议的抗疟疾药物羟氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）在新冠肺炎（COVID-19）治疗中，并不能提高患者新冠病毒的转阴率，且易引发腹泻等不良反应，但有助于临床症状的缓解，尤其对淋巴细胞和CRP（C-反应蛋白）水平的恢复作用较大。
当地时间4月14日，医学预印本平台medRxiv发表的一项由中国多地医务工作者合作完成的研究（未经同行评估）指出，羟氯喹有助于新冠患者临床症状的缓解，但接受者的不良反应明显增加，需要密切关注其副作用。
为确认羟氯喹对于新冠肺炎治疗的作用和安全性，研究人员进行了一项多中心、开放标签的平行随机试验，共纳入了150名新冠成年患者。该试验没有使用安慰剂，也没有向患者掩饰用药计划。
研究者们发现，将羟基氯喹加入目前的COVID-19患者的护理标准中虽然没有明显提升患者新冠病毒的转阴率，但能够加速临床症状的缓解，并且通过其抗炎特性和对患者淋巴细胞水平的恢复帮助康复。
研究指出，临床医生可以考虑对有CRP（C-反应蛋白）升高和/或淋巴细胞减少症状的患者进行羟氯喹治疗，因为羟氯喹可能能够阻止疾病进展，尤其是在高风险患者中。
该研究题为“Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial”，文章作者来自上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海交通大学医学院呼吸疾病研究所、安徽阜阳第二人民医院、湖北医药学院附属随州医院、襄阳第一人民医院等20余所医疗机构，包括来自上海、湖北、河南等多地共24名医疗人员。
文章的通讯作者均来自上海交通大学医学院附属瑞金医院，包括该院感染科科主任、传染病与流行病学教研室主任谢青、肺与危重病医疗科医生史国超、中国工程院院士、国家代谢性疾病临床研究中心主任、该院终身教授宁光、以及呼吸科主任医师瞿介明。
研究团队指出，尽管试验中未发现羟氯喹明显的安全隐患，但应密切监测其副作用。在试验的HCQ接受者中，30％的患者经历了“不良事件（临床上不利的和非期望的体征）”，其中有两例严重不良事件发生。
75人进行HCQ治疗，观察转阴率、临床症状与安全性
据悉，氯喹（chloroquine，CQ）于1934年被发明，几十年来一直用于治疗疟疾，但有比较大的副作用。而其羟基类似物羟氯喹（HCQ）则在第二次世界大战期间被发明，目的是提供一种副作用更少的替代品。
此前3月中旬，法国的科研团队宣布了氯喹和阿奇霉素的组合对新冠肺炎的显著疗效，随后特朗普在白宫新闻简报会等多场合公开表示抗疟疾药物氯喹在治疗新冠肺炎方面显示出“非常令人鼓舞的早期效果”。
然而，美国国立卫生研究院（NIH）过敏和传染病研究所主任安东尼·福奇等专家却多次公开表示，需要更多的数据来证明羟氯喹对新冠病毒的效果；法国科学家的研究也立即被业界同行指出“试验组人数过少”等重要瑕疵。
目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已授权CQ和HCQ用于紧急用途，中国新冠治疗指南也建议将CQ和HCQ作为用于治疗COVID-19的“标签外用药（off-lable use）”。
虽然HCQ在体外研究中显示出对新冠病毒的有效抗病毒活性，但在美国、尼日利亚等地已有因自行服用CQ或HCQ致死的报道，此外，使用CQ或HCQ治疗疟疾和风湿病可导致视网膜病变、胃肠道和心脏副作用等。
针对HCQ治疗新冠的有效性、安全性研究显然迫在眉睫。
研究者在2020年2月11日至29日之间，在中国16家COVID-19治疗定点医院纳入了150名COVID-19住院患者，对其中75例患者在标准疗法（SOC）的基础上进行羟氯喹治疗，另外75例患者作为对照组仅进行SOC治疗。
SOC的最低要求包括提供静脉输液、提供氧气、定期实验室测试和新冠病毒检测、血液动力学监测和重症监护、以及提供合并用药的能力。
HCQ的给药剂量为前三天每天1200 mg，然后在之后的治疗期间保持每天800 mg的剂量，对于样本中的轻中度患者和重度患者，总治疗时间均为2至3周。
该试验的终点包含主要终点与次要终点。主要终点（primary endpoint）是指试验进行28天内患者新冠病毒的阴性转化率。而次要终点则包括接受治疗28天内的临床症状、实验室参数和胸部放射学检查结果的缓解或好转。
研究人员定期评估患者的生命体征、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、肿瘤坏死因子（TNF α）、白细胞介素6（IL-6）、全血细胞计数水平等，以及进行血液化学检测、凝血板、脉搏血氧饱和度和呼吸道症状监测等。
此外，研究人员还评估了试验过程中不良反应与不良事件的发生，以确定其安全性。
转阴率、转阴时间相似，但羟氯喹在缓解临床症状上有明显效果
在试验纳入的150名患者中，平均年龄为46岁，男性占55％。
从患者出现症状到随机分组的平均天数为16.6，随机分组前，有89％的患者接受了合并用药。
同时，样本中的大多数患者患有轻度至中度COVID-19（99％），仅有2例（1％）为重症患者。
在接受SOC加HCQ治疗的75例患者中，有6位患者未接受任何剂量的HCQ，其中3例患者撤回了试验同意，另外3例患者拒绝接受HCQ。
总体而言，进行试验的28天之内被分配接受SOC加HCQ的患者中新冠病毒的阴性转化率约为85.4％，而SOC组约为为81.3％，二者相似；他们新冠病毒转阴所用的时间也基本相同，两组患者在第4、7、10、14和21天的转阴率也很相似。
两组患者新冠病毒转阴情况。
接受和未接受HCQ治疗的患者在28天内的总体症状缓解率无差异，两组的中位临床症状缓解时间也相似（接受HCQ为19天；仅接受SOC为21天）。但值得注意的是，在随机分组后的第二周，研究人员发现接受SOC加HCQ治疗较仅接受SOC在减轻临床症状上的效果更好。
在事后分析中，研究人员消除了抗病毒药的混杂影响，更加明显地观察到HCQ在缓解症状方面具有更好的功效。
两组患者CRP升高和淋巴细胞减少症的恢复情况，红色代表除SOC外还接受羟氯喹治疗，蓝色代表仅接受SOC治疗。
尽管患者在28天里的总体改善率相似，与单独的SOC治疗相比，接受HCQ治疗会使患者的CRP升高和淋巴细胞减少症恢复更快，让相关指标更快地正常化。除病毒感染外，急性炎症反应也是COVID-19的另一个标志。在重症新冠患者发病的早期阶段，均观察到淋巴细胞计数的显著降低和炎症反应标记物（例如CRP）的增加，最终导致病情恶化并死亡。
据此，研究者们认为，HCQ体现出的作用有利于预防重症COVID-19患者的全身性炎症发展。
这也表明，临床上HCQ的使用，或许是预防患者出现全身炎症、多器官功能衰竭甚至死亡的关键。
不良事件显著增多，抗病毒效果仍待证实
在试验的安全性分析中，在SOC加HCQ组但未接受HCQ治疗的6名患者被列为HCQ非接受者。此外，SOC组中的一名患者错误地接受了14天HCQ治疗，累积接受剂量为11600 mg，该患者在安全性分析中被列为HCQ接受者。
研究者们发现，在试验过程中，SOC加HCQ组中共有21例患者（30％）报告了不良事件，他们中最常见的不良事件是腹泻（10％）。而仅接受SOC治疗的患者中仅有7例（8.8％）发生了不良事件。
SOC组中无患者报告严重不良事件，而2名患者因病情恶化和上呼吸道感染出现了严重不良事件。
一名患者因视力模糊而停止使用HCQ，另一名出现口渴症状的患者减少了HCQ的服用剂量。上述两个不良事件都是短暂的，为期1至2天。
研究者们表示，在该试验中获得的关于HCQ抗病毒功效的结果与其之前体现出的颇具潜力的体外研究结果相反，并且与此前报道的一项针对36例COVID-19患者的非随机试验呈现出的积极结果相反。
应该注意的是，CQ或HCQ的确切抗病毒机制尚未在新冠病毒或其他病毒中建立。
研究者们指出，该试验与体外研究结果之间的差异突出了针对药物的临床前体内研究的重要性，相关研究应重视被测药物的药代动力学、药效学和毒性特征。
尽管没有针对CQ或HCQ治疗新冠病毒的动物研究数据，但研究团队表示，此前来自小鼠研究的数据表明，CQ抑制SARS病毒复制的功效有限。
研究者们提醒道，由于此前针对HCQ治疗新冠的试验样本量有限且缺乏随机设计，应谨慎解释近期试验中有希望的HCQ抗病毒结果。
研究人员表示，即使在发病后7天内就接受了HCQ治疗的患者中，也未观察到超过SOC组的更高的病毒阴性转化率。此外，由于新冠患者从发病到入院估计要间隔约12.5天，在发病48小时内对住院患者进行试验十分具有挑战性。
研究团队建议，将来的试验应考虑在门诊早期就招募患者。
此外，研究人员提及SOC中可能包含的抗病毒药物或许会混淆HCQ的效果。但是，即使排除掉试验期间曾接受过抗病毒药的患者（包括洛匹那韦-利托那韦、阿比多尔、奥司他韦、更昔洛韦和/或干扰素-α等）后，治疗组和对照组之间仍没有发生新冠病毒转阴时间的差异。(本文来自澎湃新闻，更多原创资讯请下载“澎湃新闻”APP)
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