磨剑22年 海洋新药“971”诞生记
[摘要]打破抗阿尔茨海默症领域17年无新药空白 中国海洋大学等单位研发的原创新药获批上市
日前，国家药品监督管理局有条件批准了甘露特纳胶囊（商品名“九期一”，代号GV-971）上市注册申请。该药以海洋褐藻提取物为原料制备获得的低分子酸性寡糖化合物，是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，填补了17年来抗阿尔茨海默症领域无新药上市的空白。海大等单位22年磨一剑，成功研制该药，让中国的“蓝色药库”中，又多了一颗最为璀璨的明珠！该药的研发经历了这样不为人知的故事，近日记者采访了中国工程院院士、中国海洋大学校务委员会名誉主席管华诗，全面呈现“971”研发历程。
解决“碘危机”“意外”结缘褐藻胶
管华诗走上研发海洋新药“971”也有点“意外”。这个“意外”，就是他与昆布提取物——褐藻胶的结缘。用他自己的话说，这是一个“自然而然的科学发现过程”。
1969年，为了应对中国的 “碘危机”，刚从山东海洋学院（中国海洋大学前身）毕业留校的管华诗，参加了国家海带提碘新工艺工程化开发工作。随着制碘技术的形成，一个新问题又出现了：每提取1吨碘会产生10吨甘露醇和60吨褐藻胶，副产品数量巨大，制约了海藻提碘产业的发展。管华诗及时捕捉到这一信息，于1972年向国家石油化工部成功申请了“褐藻胶、甘露醇再利用”研究课题，研究成果获1978年科技大会奖并成功产业化。
为了对褐藻胶进行系统深入研究，管华诗团队于80年代既将其嵌段分离提取，分别得到聚甘露糖醛酸（M段）和聚古罗糖醛酸（G段）两大片段寡糖。为研究方便，管华诗团队将M段取代号为“1”，G段取代号为“2”，并于1987年得到了“1”段和“2”段的纯品，分别命名为“871”和“872”。深度开发，“871”于1995年开发为上市的降脂药物甘糖酯，“872”开发成为抗尿路结石抑制剂。
上世纪80年代中后期，国际上对阿尔茨海默病的病理学研究，将管华诗院士团队的研究方向和兴趣引入这个领域。基于团队多年来在海洋糖类药物研究方面的基础以及对褐藻寡糖的结构特点及活性研究的启示，依据大量文献报道、生物学筛选试验结果等，1997年管华诗院士团队从褐藻寡糖当中筛选发现了抗阿尔茨海默症的寡糖片段。此寡糖片段为M段，即代号为 “1”的聚甘露糖醛酸，故取名为“971”。自此正式立项对971开展系统的成药性研究。 “971”名称来源，还原和反映了“971”发现过程。
不忘初心确定“971”药用价值
发现褐藻胶等海洋多糖物质的特性，立项研发“971”，这只是一个开始，更为艰苦卓绝的工作等着管华诗和他的团队去挑战。经过反复的理性药物设计、借助特定修饰手段，对“971”的先导化合物进行了优化。紧接着对其开展了药效学、药理学和安全性等成药性研究。一旦有一项指标显示不符合要求，“971”的研发就前功尽弃。功夫不负有心人，“971”通过了成药性评价，确定了其成药价值，为进入临床打下技术基础。
在研究过程中，中国医学科学院药物研究所的左萍萍研究员，在管华诗团队的委托下，首次用“971”施治东莨菪碱所致的大鼠痴呆，结果显示阳性，且无毒副作用。 2001年，在国内申请了第一个化合物发明专利 “褐藻胶寡糖作为制备预防因东莨菪碱所致痴呆药物的应用”；在以后几年中，又申请了近10项国内专利并陆续授权，并申请了国际PCT专利。至此，“971”已获包括中国在内的20余个国家或地区的专利授权。 2006年，“971”顺利获得药物临床试验批件。
阶段性成功引发了管华诗团队对糖类药物更加深入的思考。“人类的健康源于人的整体性，人体本身就是一个极其复杂的有机系统，越是多病因、疑难、复杂的病，越需要复杂的‘武器’来对付它”，管华诗说，“在这一点上，海洋糖类化合物成药理论和中国的中药原理有异曲同工之处。 ”2010年，管华诗院士领衔完成的项目 “海洋特征寡糖的制备技术（糖库构建）与应用开发”，获得2009年度国家技术发明一等奖。
寻求最佳“合伙人”完成临床研究
化合物发明专利的成功申请，并不意味着最终成功。以上市新药为目标，“971”还有很长的路要走，长期的繁复的临床实验还在等着“971”去“通关”。受科研资金所限，研究项目开始在全球范围内寻求“合伙人”。 2009年，美国Sinova公司以8100万美元（合同额）获得了“971”全球实施许可选择权。上海绿谷制药有限公司又以高价买回“971”的国内独占许可实施，并与中国科学院上海药物所签订《技术开发合同》，共同推进“971”的临床研究。
上海绿谷制药有限公司对“971”进行了“风险投资”，促成了二期、三期临床的顺利进行。 2011年启动实施二期临床，2014年启动实施三期临床研究。期间，2013年，海大与上海绿谷、上海药物所签订《备忘录》，明确了各方在971化合物的临床试验和新药注册过程中的权利义务。管华诗说，新药创制是一个复杂而漫长的系统工程。“971”作为中国海洋大学、中科院上海药物所、上海绿谷制药联合研制的海洋新药，是三家单位通力合作、协同创新的结果。这对于构建完善我国原创性新药创制工作从发现、研发到未来上市的协同创新机制，具有较强的示范意义。
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