产学研牵手，22年攻关原创新药 治疗阿尔茨海默病海洋新药“971”诞生记
□资料图管华诗院士（中）正在糖工程药物实验室工作。□ 本报记者 薄克国
本报通讯员 陈曾洁
近日，国家药品监督管理局有条件批准了甘露特纳胶囊（商品名“九期一”，代号GV-971）上市注册申请，用于轻度至中度阿尔茨海默病（以下简称“AD”）。该药的成功上市，填补了17年来抗AD领域无新药上市的空白，将为数千万AD患者和家庭带来福音。
该药由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所、上海绿谷制药有限公司联合研发，是以海洋褐藻提取物为原料制备获得的低分子酸性寡糖化合物，是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药。“971”作为三家单位联合研制的海洋新药，是“高校—科研院所—企业”协同攻关、合作共赢的结晶，对于构建完善我国原创性新药创制工作从发现、研发到上市的协同创新机制，具有较强示范意义。
“意外”结缘褐藻胶
中国海洋大学管华诗院士走上研发海洋新药“971”之路，源自他与褐藻胶的结缘。1972年，管华诗向国家石油化工部成功申请了“褐藻胶、甘露醇再利用”研究课题。1982年，课题组以褐藻胶为基础原料，成功研制了降糖素和胃肠双重造影硫酸钡制剂。
在做硫酸钡制剂工艺实验的过程中，为了降低制剂的黏稠度，科研人员尝试添加了一点分散剂——这是褐藻胶衍生的一种生物表面活性剂，随后黏结现象瞬间消失。这个偶然的发现极大地触动了管华诗：能解决硫酸钡的黏结现象，是否也可以解决心脑血管疾病中的血液黏稠问题？能不能把这种高效能的、来自海洋的生物活性物质研制成防治心脑血管病的新药？他从此开始了海洋药物的研究。
1985年，PSS（藻酸双酯钠）通过了专家鉴定，并作为省重点科技推广项目迅速投产。这是我国第一个现代海洋药物，也是世界第五个海洋药物。1994年，科研团队又成功研制了PSS的二代产品甘糖酯。
1997年，科研团队从褐藻寡糖当中筛选发现了抗阿尔茨海默病的寡糖片段。此寡糖片段为M段，即代号为“1”的聚甘露糖醛酸，故取名为“971”。自此正式立项对“971”开展系统的成药性研究。“971”名称来源，还原和反映了“971”发现过程。
发现褐藻胶等海洋多糖物质的特性，立项研发“971”，这只是一个开始，更为艰苦卓绝的工作等着挑战。
经过反复的理性药物设计、借助特定修饰手段，科研团队对“971”的先导化合物进行了优化。紧接着，又对其开展了药效学、药理学和安全性等成药性研究。最终，“971”通过了成药性评价，确定了其成药价值，为进入临床打下了厚实的技术基础。
研究过程中，值得提出的是，中国医学科学院药物研究所的左萍萍研究员，在管华诗团队的委托下，首次用“971”施治东莨菪碱所致的大鼠痴呆，结果显示阳性，且无毒副作用。2001年，在国内申请了第一个化合物发明专利“褐藻胶寡糖作为制备预防因东莨菪碱所致痴呆药物的应用”；在以后几年中，又申请了近10项国内专利并陆续授权，并申请了国际PCT专利。
至此，“971”已获包括中国在内的20余个国家或地区的专利授权。2006年，经原国家食品药品监督管理总局批准，“971”顺利获得药物临床试验批件。
寻求最佳“合伙人”
化合物发明专利的成功申请，并不意味着最终成功。以上市新药为目标，“971”还有很长的路要走，长期的繁复的临床实验还在等着“971”去“通关”。
走出实验室，直接面对阿尔茨海默病患者的“971”能否达到预期的效果呢？
此时，由于科研资金所限，这一研究项目开始在全球范围内寻求“合伙人”。2009年，美国Sinova公司获得了“971”全球实施许可选择权。之后，上海绿谷制药有限公司又买回“971”的国内独占许可实施，并与中国科学院上海药物所签订《技术开发合同》，共同推进“971”的临床研究。
进入二期临床后，由于所需资金数额巨大，上海绿谷制药有限公司对“971”进行了“风险投资”，促成了二期、三期临床的顺利进行。2011年启动实施二期临床，2014年启动实施三期临床研究。其间，2013年，中国海洋大学与上海绿谷、上海药物所签订《备忘录》，明确了各方在“971”化合物的临床试验和新药注册过程中的权利义务。
新药创制是一个复杂而漫长的系统工程。“971”作为中国海洋大学、中科院上海药物所、上海绿谷制药联合研制的海洋新药，是三家单位通力合作、协同创新的结果，是“高校—科研院所—企业”协同攻关、合作共赢的典范。
打造中国的“蓝色药库”
2016年，中国“蓝色药库”开发计划在青岛启动，在全球近80年海洋药物研发经验与成果基础上，以海洋生物医药产业崛起为目标，以创制海洋新药为导向，汇聚国际一流的海洋药物研发队伍，旨在对海洋药用生物资源进行系统、全面、有序开发。
“我们需要关键技术，但更需要的是将这些技术产业化的条件”，深入参与了海洋糖类物质科研成果产业化的管华诗说。他感到我国的海洋药物出现频率仍然太慢，生物研究与化学研究发展不匹配，影响着临床的进度，一定程度上延缓了药物尽快服务于人类的速度。
今年5月，由管华诗率领的青岛海洋生物医药研究院与制药企业合作，成立了专注于“蓝色药库”开发利用的新型产学研合作平台。他激动地说：“青岛已经开始了‘蓝色药库’聚集开发模式，实现了产学研一个崭新的合作模式。这是长期的一个合作的模式，目标是实现‘蓝色药库’的有序开发。”
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