十年钻研,对老年痴呆说“不” 市立医院谭兰团队潜心探索,初步建立起一套阿尔茨海默病的防治新体系
文/图半岛全媒体记者刘雪莲
每当看到朋友圈中某家老人又走丢的消息时,我们就会不由自主地想到一个词——老年痴呆。当我们步入老龄化社会,欣喜于老人们的长寿时,老年痴呆的困扰也日益严峻。
在刚刚揭晓的2017年度青岛市科学技术奖获奖项目中,市立医院谭兰团队的项目“阿尔茨海默病发病新机制和防治新靶点”获自然科学奖一等奖,谭兰团队与老年痴呆症已较量了10年。
病了的老人,无助的家人
上周四上午11时许,东海中路,青岛市立医院东院二楼神经内科门诊,第三诊室外的一溜椅子上坐满了人,她们都在排队等谭兰,周四上午,是她出门诊的时间。
谭兰,博士生导师,泰山学者,青岛市市立医院副总院长、脑科中心主任,在痴呆以及癫痫等病的研究治疗上颇有造诣。
一位精瘦的老太太,无论坐着还是站着,头都无力地耷拉在肩膀上,一句话也不说,一双儿女左右扶着,寸步不离。老人的儿子说,70多岁的老母亲几个月前还一直精神很好,家里大大小小的事都操持着,忽然有一天老人就开始出现幻觉,整天说胡话。儿子托朋友找了北京的医生,要了药方服用,但是情况并没有好转,而且老母亲的头还抬不起来了。
等到老人就诊,刚一进诊室的门,谭兰就热情地招呼:“大妈,你好啊,快坐下。”她的声音很有感染力,老人及儿女,脸色顿时看起来轻松不少。
谭兰一边麻利地给老人检查,一边详细询问老人的发病情况。经过仔细检查,谭兰建议老人住院治疗。
“这次能治好了?”一直不说话的老太太,突然冒出来一句。谭兰笑了,像哄孩子一样说道:“我是院长,我说能治好就能治好,听我的。”
从事临床科研工作已有近40年的谭兰,工作中经常会遇到脑子不灵光的老人,老百姓的说法是老年痴呆。而阿尔茨海默病也就是AD,是老年痴呆中最常见的一种。
“老年痴呆对于病人的生活质量有着非常大的影响,给病人家庭造成了极大的负担,家中有一位这样的患者,整个家庭的生活就需要作出极大的牺牲。”谭兰告诉记者,在国外,对于老年痴呆症的研究比较早,但国内这方面起步很晚,诊断、治疗和相关机制都不够完善。
10年前,谭兰带领她的团队开始了对于AD的挑战,“中国人的寿命不断延长,人口老龄化进程加快,AD发病率逐年增高,给相关家庭和社会带来越来越大的负担,这个问题必须要有人去研究。”
建成汉族人AD基因数据库
这10年,谭兰团队投入科研经费2000余万元,围绕AD发病的分子机制、预警诊断的生物学和影像学标记、预防的新策略及治疗的新靶点和新药物进行了系统深入研究。
“根据现有研究结果,AD发病的遗传因素占到50%到60%,国外这方面研究比较早,但我们国人的基因和欧美人是有差别的,不同地域的人群由于遗传背景的差异,基因频率也存在差异。”谭兰团队从研究伊始,就致力于建一个专属于汉族人群的AD基因库。汉族人群的AD基因库是汉族人群所特有的,专属于汉族人群,这对突变位点进行精确定位及分析意义重大。
在政府和医院的支持下,团队建立了1500余例AD临床信息和生物标本库,开展了汉族人AD全基因组关联位点的易感分析和重要候选基因的深度测序分析,首次发现并报道了25个汉族人AD的易感基因和区域,并确定了易感相关的30多个常见的遗传标记位点。
医生们可以通过AD基因组数据库对老年人口进行筛查,提供相应的预防及治疗方案,同时对未来AD的基因治疗起指导意义。
谭兰团队的研究,也首先在国际上打破了阿尔茨海默病80%来源于遗传的观点,在他们列出的致病因素里面,有三分之一是可以调控的。他们发现了阿尔茨海默病的13种保护因素和23种致病危险因素,也就是说通过改变不良的饮食方式、改变不良的生活方式,辅以药物、物理等治疗,阿尔茨海默病是可以缓解甚至可以预防的。
对于AD的早期预警和诊断,谭兰团队也有所发现。首次发现AD患者外周血中6种可作为潜在的AD生物标志物,用于AD的早期预警和诊断；首次发现并报道了AD的致病基因BIN1主要通过影响海马的体积及海马和右侧前额叶后外侧皮质的功能连接参与AD的病理发展,由于该脑结构和功能连接的改变在年轻的健康人群中就已经可以检测到,因此对AD早期的预警和诊断有重要的应用价值。
他们首次报道了NLRP1炎症小体介导的神经元焦亡在AD病理发展中的重要作用。发现美国FDA批准的肾癌治疗药物西罗莫司可通过调控自噬功能改善AD的神经病理及认知功能,为AD防治的潜在新药物。
谭兰说,10年前,团队刚开始AD研究时,主要是学习国际先进的AD领域相关知识和技术,但后来已可以站到世界前沿舞台。这些年,谭兰团队在国内外重要学术期刊发表论文近400篇,成果多次在美国神经病学年会、亚洲-大洋洲神经病学年会等重要国际学术会议上大会报告交流,并被作为科学证据写入最新的痴呆指南。
近5年来,完成科技创新评价11项,在省内多家三级甲等医院推广应用,产生了巨大的社会效益和经济效益。
盲人摸象,斗争之路艰难
长期以来,我们面对老年痴呆症,很有些盲人摸象的感觉,一点点地探索,希望能揭开它的真面目。但是,人类与老年痴呆症的较量之路并不平坦。
今年1月份,制药巨头辉瑞通过媒体宣布,将停止目前所有的阿尔茨海默病的新药开发。而在去年2月,美国默克公司也退出了老年痴呆症药物的研发战队,原因是相关新药的中期分析显示“不可能有积极的临床获益”。
对此,谭兰认为,制药巨头们退出AD药物研发并不意味着AD的治疗无解,科研的发展也有局限性,疾病无境,科研无止。
谭兰表示,对于阿尔茨海默病,现今尚未完全明白认知症的发病机理。目前开发的治疗手段也是基于各种假说,已经上市的几款药物主要是针对神经递质理论,过去几年则集中在β淀粉样蛋白理论上。如今,科研人员也开始研究Tau蛋白、神经炎症和免疫等理论,以期扩大研究范围,提高研究效率。
谭兰也告诉记者,虽然AD治疗手段仍然需要人们耐心等待,但是在疾病诊断上有好消息。多个科研团队运用大数据和人工智能手段,识别可能发展为神经退行性疾病的脑部细微变化,从而为疾病的早期干预提供更多时间和更准确的预测。
因为治疗的不确定性,早期预防就变得更为重要。
2016年,谭兰神经变性病治疗团队的一篇重磅文章,在国际知名行业期刊发表,并引发国际关注。他们通过多年的医疗大数据积累,研究得出的观点是:如果阿尔茨海默病推迟5年发病,将降低56%的发病人数。
谭兰表示,老年痴呆症的预防,要从年轻人开始。从年轻开始按照科学的生活方式、饮食方式预防老年痴呆,老年痴呆的人数就会缓慢增长甚至停止增长。
提醒抑郁、糖尿病等都是高危因子
国际阿尔茨海默病协会发布的《世界阿尔茨海默病2015年报告》中称,全球一年约有990万例新发痴呆患者将被诊断——每3秒钟就有1例。到2050年,全球患有老年痴呆的人数将从目前的4600万人增加至1.315亿人。我国人口老龄化的形势异常严峻,截至2015年底,中国60岁及以上老年人口约有2.22亿,其中65岁及以上人口1.44亿,占总人口10.5%,据此估计我国约有AD病人近千万。
由于尚无针对AD的有效治疗措施,了解其可控风险因素及如何进行早期预防是当今AD防治领域的研究热点。
谭兰团队的研究发现,从轻度认知功能障碍患者转化为老年痴呆患者,有以下危险因素:发现携带APOE、有异常脑脊液tau蛋白水平、海马和内侧颞叶萎缩、内嗅皮层萎缩、抑郁、糖尿病、高龄、女性、低MMSE评分、高ADAS-cog评分。
市立医院初步建立起了一套阿尔兹海默病的防治新体系。其中在预防方面,有效的饮食,包括减少饱和脂肪酸和反式脂肪酸的摄入,多食用植物性食物,增加维生素B和E的摄入等有良好效果。此外,保持良好心态,控制、改善已有的疾病,适度体育运动等都是预防AD的有效策略。
运动不仅可以预防AD,还可以改善患者的总体功能,建议每周进行3次有氧运动,每次运动量相当于40分钟快走。
另外,在治疗方面,通过分析大量的文献资料,追踪临床病例,证实了药物干预可明显改善AD患者的总体功能,首次发现了胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀等可以改善AD患者的精神症状；并且证实240毫克/天剂量下的银杏叶提取物能够稳定和改善AD患者的认知功能、日常行为能力。
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