中国候选疫苗具备安全性 可储存在2至8摄氏度的标准冰箱中
原创 柳叶刀 柳叶刀TheLancet
《柳叶刀-感染病学》（The Lancet Infectious Diseases）近日发表一项SARS-CoV-2病毒灭活的中国候选疫苗，新冠灭活疫苗克尔来福（CoronaVac）的早期随机双盲对照临床试验结果。结果表明，该疫苗具备安全性，在18至59岁的健康志愿者中成功诱导了抗体反应。点击文末“阅读原文”，查阅论文原文。
2020年4月16日至5月5日，新冠灭活疫苗克尔来福（CoronaVac）的Ⅰ/Ⅱ期随机双盲对照临床试验在中国招募了700多名18-59岁的健康志愿者。
该疫苗在所有研究剂量下都表现出安全性和良好的耐受性。最常见的副作用是注射部位疼痛。
分两次接种，两次间隔14天，即使是在最低剂量下（3μg）下，也能在最后一次接种后两周内检测到强烈的抗体反应。
疫苗诱导的抗体水平低于新冠肺炎康复患者，但研究人员表示，他们仍预期疫苗可以提供抗病毒保护。
本研究的主要目的是评估疫苗的免疫反应和安全性，而不是评估其在预防SARS-CoV-2感染方面的有效性。
《柳叶刀-感染病学》（The Lancet Infectious Diseases）近日发表一项SARS-CoV-2病毒灭活的中国候选疫苗，新冠灭活疫苗克尔来福（CoronaVac）的早期随机双盲对照临床试验结果。结果表明，该疫苗具备安全性，在18至59岁的健康志愿者中成功诱导了抗体反应。
研究中，志愿者接受两次疫苗接种，两次接种间隔14天，可以在第一次免疫接种后的28天内诱导抗体反应。
该研究还确定了产生最强抗体反应的最佳剂量。在考虑副作用和疫苗产能的情况下，最佳剂量为3μg，正在开展的Ⅲ期试验将对此进一步研究[1]。
CoronaVac诱导的平均中和抗体滴度介于23.8和65.4之间，低于新冠肺炎康复患者 （平均滴度为163.7）[2]。然而，根据其他疫苗的经验和关于猕猴的临床前研究数据，研究人员仍然认为冠状病毒能提供足够的保护力来对抗新冠病毒。
该试验的目的不是为了评估疗效，CoronaVac产生的免疫反应是否足以预防新冠病毒感染将在很大程度上取决于Ⅲ期临床试验的结果。此外，抗体反应的持久性需要在未来的研究中进行验证，以确定疫苗保护力的持续时间。其次，本研究的参与者仅限于18至59岁的健康成年人，该疫苗对其他年龄组以及非健康人群的适用性还需进一步研究。
该研究的共同作者、江苏省疾病预防控制中心的朱凤才教授说：“我们的研究表明，通过接种两次，每次间隔14天，CoronaVac能够在第一次免疫接种后的四周内快速诱导抗体反应。我们认为，这表明该疫苗可以作为大流行期间的应急方案使用。同时，我们的结果表明，从长期看，当新冠肺炎风险较低时，两次接种间隔一个月可能比间隔两周更有利于诱导更强、更持久的免疫反应。然而，这两种疫苗接种方案产生的抗体反应能持续多久还需要进一步的研究。”[3]
CoronaVac是已进入临床试验的48款新冠肺炎候选疫苗之一[4]，是基于最初从中国的一名患者身上分离的SARS-CoV-2病毒株而研发的疫苗，一种通过化学方法灭活的全病毒疫苗。
Ⅰ/Ⅱ期临床试验在江苏省遂宁县展开。所有参与者的年龄都在18到59岁之间，都没有新冠病毒感染史、没有去过新冠肺炎高发地区，招募时都没有发烧迹象。
在Ⅰ期临床试验中，于2020年4月16日至4月25日招募了144名健康的志愿者。参与者被分成两组，分别按照两种方案进行疫苗接种：1）两次接种间隔14天（0/14接种方案）；2）两次接种间隔28天（0/28接种方案）。
每组参与者被随机分配接受低剂量疫苗（3μg，24名参与者）、高剂量疫苗（6μg，24名）或安慰剂（24名）。Ⅰ期临床试验中共有96名参与者接受了两剂CoronaVac，47名接受了安慰剂（一名参与者退出了安慰剂组）。最后一次免疫接种后的第14天和第28天进行抗体水平检测。
在每次接种后的七天内，参与者使用纸质日记卡对自身出现的副作用进行记录，如注射部位的疼痛或发红、以及发烧和咳嗽等全身症状。研究人员对整个研究过程直至最后一次接种后的6个月内出现的严重不良事件进行了收集。
在Ⅰ期临床试验中，低剂量组和高剂量组在两种接种方案下的不良反应总发生率都很相近：0/14接种方案下，低剂量组（3μg）的不良反应发生率为29%（7/24），高剂量组（6μg）为38%（9/24），安慰剂组为8%（2/24）；0/28接种方案下，低剂量组不良反应发生率为13%（3/24），高剂量组为17%（4/24），安慰剂组为13%（3/23）。这表明，不存在和剂量相关的安全性问题。
大多数副作用程度较轻，在48小时内恢复，最常见的症状是注射部位疼痛。0/14接种方案下，低剂量组的注射部位疼痛发生率为17%（4/24），高剂量组为21%（5/24），安慰剂组4%（1/24）；0/28接种方案下，低剂量组和高剂量组的注射部位疼痛发生率皆为13%（3/24），安慰剂组13%（3/23）。
0/14接种方案下的高剂量组（6μg）中，有一名参与者（1/24, 4%）在第一次接种后的48小时内出现严重过敏反应，这可能与疫苗接种有关。经治疗后，该参与者在三天内康复。第二次接种疫苗后没有出现类似过敏反应。
Ⅰ期临床试验的所有参与者完成第一次接种并观察7天后，开始Ⅱ期临床试验。2020年5月3日至5月5日期间，约600名健康志愿者被纳入Ⅱ期临床试验研究。同样，将参与者分成两组，分别按照0/14、0/28方案进行疫苗接种；两种接种方案下的参与者随机接受低剂量疫苗（3μg，120名参与者）、高剂量疫苗（6 μg，120名）或安慰剂（60名），共有480名参与者至少接种了一次CoronaVac。5名参与者退出了Ⅱ期临床试验：两人自愿退出，两人因封城限制而退出，一人离开原住址。
在Ⅰ期试验和Ⅱ期试验之间，研究人员改变了疫苗的制造过程，以提高生产能力。在两项试验中，参与者报告的副作用没有显著差异，但是，在引入新的制造方法后，Ⅱ期试验中诱导的免疫反应更强：0/14接种方案下，低剂量组最后一次接种的14天后平均中和抗体滴度在Ⅰ期试验中为5.6，Ⅱ期试验为27.6。此外，引入新的生产过程后，产生抗SARS-CoV-2抗体的参与者比例增加：0/14接种方案下，低剂量组最后一次接种的14天后产生抗SARS-CoV-2抗体的参与者比例在Ⅰ期试验中为45.8%（11/24），Ⅱ期试验为92.4%（109/118）。
经调查，研究人员发现，新的制造过程导致组成疫苗的灭活病毒表面有更多完整的刺突蛋白，而刺突蛋白正是免疫系统用来识别病毒的关键分子。
研究人员发现0/28的接种方案诱导的抗体反应最强：在0/14接种方案下，低剂量组和高剂量组最后一次接种28天后的平均中和抗体滴度分别为23.8和30.1；0/28接种方案下，分别为44.1和65.4。
然而，CoronaVac诱导的最高抗体水平也低于新冠肺炎康复患者的抗体水平（平均中和抗体滴度：CoronaVac 65.4；新冠肺炎患者163.7）。
该研究的作者之一、北京科兴生物制品有限公司的曾刚博士说：“CoronaVac是处于临床试验阶段的诸多新冠肺炎候选疫苗之一。有许多不同的疫苗技术正在研究中，每种技术都有各自的优缺点。CoronaVac可能是一个有吸引力的选择，因为它可以储存在2~8摄氏度的标准冰箱中，包括流感在内的许多现有疫苗都是这样储存的。该疫苗还可以在长达三年的储存期内保持稳定性，为疫苗的分销提供了优势，尤其是对于缺少冷藏条件的地区。但Ⅲ期试验的数据非常关键，对CoronaVac潜在用途的相关建议必须基于Ⅲ期试验的结果。”[3]
作者指出了该研究存在的局限性。Ⅱ期试验没有评估T细胞反应，而T细胞反应是病毒感染免疫反应的另一重要指征，正在进行的Ⅲ期试验将对此展开研究。
约翰·霍普金斯大学的Dr. Naor Bar-Zeev（没有参与该研究）在一篇相关的评论中写道：“和所有Ⅱ期试验一样，在Ⅲ期试验结果公布之前，对这些结果的解释必须慎重。但即使完成了Ⅲ期试验并获得许可后，我们仍应保持谨慎。”END
NOTES TO EDITORS
This study was carried out by researchers from the Zhejiang Provincial Center for Disease Control and Prevention, Sinovac Biotech, Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention, National Institute for Food and Drug Control, Suining County Center for Disease Control and Prevention, Chinese Academy of Sciences and Sinovac Life Sciences. It was funded by the Chinese National Key Research and Development Program and Beijing Science and Technology Program.
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[1] Phase 3 trials of CoronaVac are underway in Brazil, Indonesia and Turkey. Studies in Brazil were recently paused for investigation of an adverse event, but have now resumed: https://www.bbc.co.uk/news/world-latin-america-54908537
[2] Mean neutralising antibody titre measures the average of reciprocal of the highest dilution protecting 50% of cells from virus challenge.
[3] Quote direct from author and cannot be found in the text of the Article.
[4] WHO draft landscape of COVID-19 candidate vaccines
https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines (Accessed 16 November 2020).
*中文翻译仅供参考，所有内容以新闻稿英文原文为准。
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