免疫疗法肿瘤治疗的新探索
癌症患者对生命充满渴望。本报记者戴吉坤摄
在某医院病区，悦耳动听的琴声有效缓解了患者的不良情绪。本报记者戴吉坤摄
长安医院肿瘤中心主任崔立春在门诊接待患者。本报记者车喜韵摄
本报记者车喜韵
4月15日至21日是第25个“全国肿瘤防治宣传周”。今年宣传周的主题是“科学抗癌，预防先行”。国家卫生健康委员会公开信息显示，我国每年新发癌症病例超过350万例，死亡病例超过200万例，防控形势严峻。世界卫生组织提出，三分之一的癌症完全可以预防；三分之一的癌症可以通过早期发现得到根治；三分之一的癌症可以运用现有的医疗措施进行有效治疗，使患者延长生命、减轻痛苦、改善生活质量。今天，我们重点介绍治疗癌症的前沿技术——免疫疗法以及如何科学预防癌症，旨在倡导全社会积极行动起来，提高对癌症预防筛查和早诊早治的认知和接受度，切实降低癌症带来的社会危害和疾病负担。
有研究数据显示，全国每分钟就有7个人被确诊为癌症。专家估计，未来我国癌症呈明显高发态势，癌症发病人数将以年均3%—5%的速度递增。
目前，治疗癌症的手段有手术、放疗、化疗、分子靶向治疗及中医药治疗等，虽有一定效果但仍无法摆脱癌症复发和转移的难题。攻克癌症，是科学界和医学界专家梦寐以求的愿望。美国科学家詹姆斯·艾利森与日本科学家本庶佑共同发现免疫细胞可以对抗癌细胞，开创了癌症免疫治疗的新纪元。这一创新发现，也让他们成为2018年诺贝尔生理学或医学奖得主。
让免疫细胞对抗癌细胞
美国科学家詹姆斯·艾利森与日本科学家本庶佑，同时发现CTLA-4及PD-1等免疫检查点，通过“松开”人体的抗癌“刹车”，可以让免疫细胞对抗癌细胞。消息传出，科学界和医学界普遍认为，这开创了癌症免疫治疗的新纪元，有可能成为攻克癌症复发和转移难题的关键力量。未来癌症患者有望像高血压、糖尿病等慢性病患者一样，带病生存十几年甚至几十年。
“免疫治疗是通过激活患者自身的免疫系统来抗击肿瘤。目前，肿瘤免疫治疗药物最具代表性的就是免疫检查点抑制剂：PD-1/PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂。”近日，长安医院肿瘤中心主任崔立春在接受采访时说，“免疫治疗如何实现杀灭肿瘤细胞的作用呢？以PD-1/PD-L1抑制剂为例，正常情况下，人体内的免疫T细胞是存在监测并清除肿瘤细胞功能的，然而肿瘤细胞非常‘狡猾’，其表面的PD-L1会与免疫T细胞表面的PD-1结合，使T细胞失去清除肿瘤细胞的能力，从而躲避T细胞的‘监管’。而PD-1/PD-L1抑制剂能重新激活肿瘤患者T细胞的抗肿瘤反应，从而杀灭肿瘤细胞。”
崔立春说：“我们现在所说的免疫疗法，完全不同于过去的细胞免疫治疗。细胞免疫治疗是采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量成千倍增多、靶向性杀伤功能增强，然后再回输到人体杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞，打破免疫耐受，激活和增强机体的免疫能力，兼顾治疗和保健双重功效。细胞免疫疗法大致有细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法、树突状细胞（DC）疗法、CLS生物免疫治疗、DC+CIK细胞疗法、自然杀伤细胞（NK）疗法、DC-T细胞疗法等。这些细胞免疫疗法在杀死癌细胞的同时，也会过激杀死人体内的好细胞，治疗效果不确切。”
肿瘤免疫疗法的诞生
陕西省肿瘤医院院长、陕西省肿瘤防治研究所所长宋张骏是享受国务院特殊津贴专家、陕西省知名乳腺疾病诊疗专家，日前，他在接受记者采访时说：“19世纪80年代初，一名反复发作的骨肉瘤患者的案例引起了美国外科医生威廉·科莱的兴趣。这位患者在手术过程中不幸感染了化脓性链球菌，那时抗生素还没有被发现，医生对这类感染束手无策，患者只能依靠自身的免疫力对抗病菌，也可以说只能听天由命。”然而患者在经历几次高烧后，不仅链球菌感染得以缓解，就连其反复发作的恶性肉瘤也神奇地消失了。于是，威廉·科莱开始利用链球菌感染治疗恶性肉瘤，开启了人类肿瘤免疫治疗的篇章。
医学的历史往往都是由特殊的病例揭开。这个神奇自愈的病人不仅救活了自己，同时成就了威廉·科莱“肿瘤免疫治疗之父”的地位。之后40多年的时间里，威廉·科莱用自己发明的灭活链球菌产物（又称 “科莱毒素”），治疗了超过千名的癌症患者，约500人接近完全缓解。之后，英国、比利时、中国等许多国家都开始使用该疗法。
这种利用感染促进机体固有免疫机制来杀伤肿瘤细胞的方式，后来被应用于溶瘤病毒和癌症疫苗的开发。
“20世纪初，癌症的放疗手段逐渐兴起，用穿透力更强的射线杀灭身体内部的肿瘤细胞。到了20世纪50年代，化疗的出现使很多患者的肿瘤能够在短时间内快速缩小。”宋张骏说，“放、化疗的标准化使用，无疑是医生们更好的选择。‘科莱毒素’治疗恶性肉瘤逐渐淡出医生的视野，以至于现在有些肿瘤科医生都没有听说过这个名词。”
宋张骏为我们梳理了免疫疗法的进程：
新兴的肿瘤免疫疗法始于1984年，由美国国立癌症研究院的史蒂夫·罗森伯格团队采用高剂量IL-2成功治愈第一例转移性恶性黑色素瘤病例，给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。这种适应性肿瘤免疫疗法被广泛应用于临床实践，因此史蒂夫·罗森伯格被称为“现代免疫之父”。
之后，过继细胞免疫疗法CIK、DC-CIK、NKT、TIL、TCR-T和CAR-T等不断用于临床，但是经过20余年的探索，在实体瘤疗效上进展缓慢。
直到21世纪初，科学家和临床医生逐渐认识到，传统肿瘤免疫疗法以激活和扩增效应T细胞为主，但是绝大多数实体瘤确诊时常常已是晚期，这时肿瘤已进入免疫逃逸阶段，肿瘤免疫微环境已产生大量免疫检查点抑制因子（PD-1、PD-L1等）。因此，针对这些免疫限速点的抑制，才能让机体受损的免疫功能正常化，这也是目前实体瘤免疫治疗的核心。
科学认识免疫疗法
“PD-1抗体是这几年肿瘤治疗领域一颗耀眼的新星，它将晚期恶性黑色素瘤患者的5年生存率从17%提高至34%，将晚期非小细胞肺癌患者5年生存率从4%提高至16%。”崔立春说，“虽然免疫治疗是最有潜力的癌症治疗方式，但我们不能兴奋过头，忽视了它可能给病人带来的伤害。特别是对于多线治疗失败的患者，可能会将免疫治疗当成救命的最后一根稻草，但PD-1/PD-L1抗体不是‘万能钥匙’，并不是所有的患者都能适用。当然，随着临床医学研究的不断深入，在不远的将来，这一疗法也许会成为真正的‘广谱抗癌神药’。对地平线上亮起的这缕曙光，我们翘首以待。”
崔立春认为，有条件的情况下，免疫疗法早用更好，不应该留到最后。免疫疗法不是直接针对癌细胞，而是调动体内能识别肿瘤的免疫细胞，靠它们来杀灭和控制癌症。免疫疗法还有个特点，就是拖尾效应，也就是说起效后患者可以长期存活，把癌症变成慢性病。更神奇的是，患者甚至不需要终身使用药物，很多患者用一段时间后，即使停药也不会复发，这点和靶向药物截然不同。这是因为免疫系统有一个特点——记忆能力。它在清除癌细胞的同时，一部分免疫细胞会对这些“坏家伙”产生记忆，这对杀灭残余癌细胞、防止其复发、实现长期生存非常重要。
宋张骏提醒大家，目前针对CTLA4、PD-L1等免疫检查点的多种抗体类药物临床研究广泛开展，其中针对15个瘤种免疫抗体类药物已经获得美国和欧盟的批准进入临床。国内PD-1抑制剂的临床研究也在广泛开展，国家药品监督管理局近期批准了两种国产PD-1单抗类药物，主要针对恶性黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤的临床使用。目前国内批准的针对PD-1的免疫治疗还包括非小细胞肺癌。未来，针对其他实体肿瘤如胃癌、肝癌、膀胱癌、MSI肿瘤以及三阴性乳腺癌等的免疫检查点抑制剂也会逐步进入国内临床应用。总的来说，免疫疗法是肿瘤治疗又一新探索。
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长安医院肿瘤中心主任崔立春介绍说：“2018年诺贝尔生理学或医学奖公布，肿瘤免疫治疗研究者获奖。其实在肿瘤免疫治疗领域，还有一位华人科学家陈列平也作出了原创性贡献。”
陈列平是耶鲁大学肿瘤免疫中心主任，1978年进入福建医学院读本科，后在北京协和医学院拿了到硕士学位后去美国德雷塞尔大学读博士。1993年，陈列平就在《细胞》杂志上发表论文，阐述通过调节免疫系统来治疗癌症。1999年，他发现人源PD-1的配体，21世纪初就把通过PD-1抗癌的理论搞清楚了。2006年，陈列平的PD-1/PD-L1抗体药物在美国开始了I期临床试验。在过去的几年里，他身体力行推动PD-1在临床上的应用。2012年，PD-1药物已显示出对肿瘤治疗的明显效果。美国两大制药公司施贵宝和默沙东据此研发的针对PD-1靶点的药物，被批准使用治疗黑色素瘤和皮肤癌，使原来患者平均生存期不到1年的恶性肿瘤，变得可控。本报记者 车喜韵
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