精准医疗向我们走近
张梅
心脑血管病患者，面对市场上多达20余种的药物，该如何选择？由于个体遗传差异导致的药物疗效差异，一种药物对不同的个体疗效完全不同。随着精准医疗走向我们身边，只需要进行一个简单的基因检测分析，就可以轻松选择一种治疗效果最好的药物。
西北大学和陕西佰美基因股份有限公司合作完成的“药物个性化筛选和精准医疗研究关键技术研究”项目突破了药物个性化筛选和精准治疗多项关键技术，使精准医疗向我们走近一步。该项目荣获2017年陕西科技奖一等奖。这一期，我们就跟随项目组专家了解有关精准医疗的知识。
精准医疗是以个人的遗传信息为基础，结合患者的临床特征制订针对性的治疗方案，以提高治疗的有效性和安全性，从而实现疾病的个性化治疗。精准医疗的本质是个性化药物的研发和患者的个体化治疗，其关键是识别个体特有的遗传信息，阐明药物和遗传基因之间的关系。这正是药物基因组学的研究内容，因此精准医疗的核心是药物基因组学。
随着药物基因组学的发展，患者之间遗传背景的差异所引起的药物疗效和毒性的差异已被人们所广泛认识。如何在新药开发早期阐明个体遗传差异对药物的影响，开发针对特定人群的个性化药物是未来药物开发的趋势。然而，目前国内已有的检测技术和项目少而零散，缺乏全面灵活的集成综合检测体系，大大制约了精准治疗的临床应用和推广。
药物基因组学药代的研究及药物筛选技术为进一步提高企业的产出能力提供了新的契机。在生物学、化学和代谢信息中寻找丰富的疾病靶点和候选药物，企业就可以更正确地选择出最有潜力的药物并顺利进入临床研究。在药物研发中，基因组学对后期研发管线作用最大，它能提高此阶段的成功率，从而提高产出率。
在临床用药治疗方面，由于不同个体的遗传背景和所处环境不同，个体对药物的应答也有很大差异。但是，传统的临床用药实行着“千人一药，千人一量”的标准，对同一疾病的患者往往使用同一类药物、并给予同样的剂量。这种用药方式经常导致一些患者用药后疗效不明显、或产生严重的毒副反应，对患者的健康和财产造成巨大的损失。特别是在肿瘤的化疗中，个体对药物应答的差异更加明显。
药物代谢酶基因是临床个体化用药的重要生物标志物。大量临床研究表明，药物代谢酶基因多态性可影响药物疗效和毒副反应，导致不同患者之间的药物应答个体差异。这种差异所导致的药物安全性和有效性问题已成为制约药物成功上市和影响临床治疗效果的主要原因。国际上药物研发所需的近9亿美元经费中有75％消耗在研发管线的失败产品上，损失巨大。
2002年开始，项目组围绕重大疾病精准医疗的两个关键问题，分别从个性化药物筛选技术和个体化用药基因检测技术体系的建立两方面开展研究。围绕个性化药物筛选技术体系，课题组以参与临床绝大多数药物代谢过程的药物代谢酶P450为研究对象，首次建立了多态性P450重组酶功能技术研究平台，完成了共10种P450亚型的150种多态性酶的构建并阐明其功能，建成了全球范围内数目最多的重组酶库、数据注释系统及药物筛选技术体系。
其主要用途有：鉴定候选化合物的体外代谢途径；鉴定多态性P450酶对药物/候选化合物代谢速率的影响和药物的代谢表型；评估多态性P450对药物-药物相互作用的影响。基于此，课题组分析了近100种SNP对30种药物相互作用的抑制常数，并完成了对一类新药丹参素冰片酯的代谢产物和代谢酶鉴定；基于重组人P450酶，开发了CYP重组酶和药物抑制筛选试剂盒，已为多家药物研发企业提供了技术服务和产品。
围绕药物疗效相关基因的检测技术，课题组通过集成创新，建立了一整套个体化用药基因检测技术解决方案。其中主要包括，针对国际权威机构推荐的与常见重大疾病（肿瘤、心血管、精神和神经系统疾病等）治疗的约200种药物疗效或毒性相关的130多项基因标志物，开发了包含基因突变、基因表达、DNA甲基化、基因多态性、基因重排等多种突变类型的系列检测技术。同是，针对临床需求，课题组研发了具有自主知识产权的、简便、快速、准确、价格低廉的基因检测试剂盒，开发了一系列脑胶质瘤诊断、预后的分子标志物并建立了脑胶质瘤多基因遗传回归模型。同时，课题组成立了第三方独立医学实验室，陕西精准医学基因检测示范中心，已经为多家科研机构和单位提供了技术服务。
“这些研究成果为新药开发早期提供了开展药物基因组学研究的有效工具。同时，为我国个体化用药研究和临床推广提供系统全面的手段和工具，使医生能够根据患者的遗传信息制订个性化的用药方案，提高治疗水平，避免因为药物试错所产生的不必要的浪费，推动精准医疗的发展。”课题组科研人员介绍。
据了解，目前相关技术已经在省内外50多家医院进行应用推广，上万例患者从基因检测中获益。
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