陕西省科学技术协会科普专栏 揭秘克隆猴
克隆猴在中国成功了。中国科学院公布，世界上首只体细胞克隆猴“中中”于2017年11月27日诞生，10天后第二只克隆猴“华华”诞生。国际权威学术期刊《细胞》北京时间1月25日以封面文章形式在线发布该成果。自1996年第一只克隆羊“多利”诞生以来，21年间，各国科学家利用体细胞先后克隆了牛、鼠、猫、狗等动物，但一直没有跨越与人类最相近的非人灵长类动物的“屏障”。克隆猴为什么难？它的诞生有什么价值？带着这些疑问，记者在克隆猴的诞生地——中国科学院神经科学研究所非人灵长类平台，第一时间采访了研究团队。
克隆猴有啥价值？
疾病研究、新药测试将大幅提速
经过体检，记者戴上口罩、穿上白大褂，在中科院神经所研究员孙强的带领下，走进克隆猴宝宝的“育婴房”。
世界上首只克隆猴“中中”和她的妹妹“华华”正在恒温箱里嬉戏。姐姐比妹妹年长10天，除了体型大小略有差异，姐妹俩看不出什么区别。
她俩的基因，都来自同一个流产的雌性猕猴胎儿。科研人员提取了这个猕猴胎儿的体细胞（非生殖细胞），通过技术手段将其细胞核“植入”若干个“摘除”了细胞核的卵细胞。“中中”是第一个发育成型并顺利诞生的幸运儿。
克隆猴的诞生意味着什么？“意味着中国将率先建立起可有效模拟人类疾病的动物模型。”孙强说，利用克隆技术，未来可在一年时间内，培育大批遗传背景相同的模型猴。这既能满足脑疾病和脑高级认知功能研究的迫切需要，又可广泛应用于新药测试。
孙强介绍，如果实验对象的遗传背景不同，“实验组”和“对照组”的说服力就不够强。传统医药实验大量采用小鼠，很大程度上是因为鼠类可通过快速近亲繁殖，培育出大量非常相似的小鼠。
但由于小鼠和人类相差太远，针对小鼠研发的药物在人体检测时大都无效或有副作用。据了解，这是目前绝大多数脑疾病研究无法取得突破的一个主要原因。
中科院神经所所长蒲慕明院士说，克隆猴的成功，将为脑疾病、免疫缺陷、肿瘤、代谢等疾病的机理研究、干预、诊治带来前所未有的光明前景。“这是世界生命科学领域近年来的重大突破。”他说。
克隆猴为什么费劲？
三大难点抬高门槛
从第一只克隆羊到第一只克隆猴，历时21年。期间，各国科学家先后克隆出牛、鼠、猪、猫、狗等多种动物，但对猴子一直无能为力。
2003年，权威学术期刊《科学》曾发表美国匹兹堡大学医学院研究人员的一篇论文，论文称，用现有技术克隆灵长类动物“是行不通的”。
最接近成功的一次实验发生在2010年。美国俄勒冈灵长类研究中心的著名科学家米塔利波夫率领团队成功移植了克隆猴胚胎，但胚胎发育至81天，以流产告终。
孙强介绍，克隆猴主要有三个难点。难题之一，是细胞核不易识别，“去核”难度大。作为受体的卵细胞，必须先把细胞核“摘除”，才能容纳体细胞的细胞核这个“外来户”。但是，猴的卵细胞核去核难度非常大。
孙强团队中，博士后刘真是“去核”的主要操作者。借助显微设备，刘真用一双巧手反复练习，在最短时间内、用最小损耗完成“去核”工作，为后续的克隆工作奠定重要基础。
难题之二，是卵细胞容易提前激活。克隆过程中，体细胞的细胞核进入卵细胞时，需先“唤醒”卵细胞，然后才启动一系列发育“程序”。因此，“唤醒”的时机要求非常精准。但是，使用传统方式，猴的卵细胞很容易被提前“唤醒”，往往导致克隆“程序”无法正常启动。
难题之三，是体细胞克隆胚胎的发育效率低。被转移到卵细胞里的细胞核，突然要扮演受精卵的角色，“赶鸭子上架”很不适应，需要科学家采取多种手段“保驾护航”。如果“保驾”不力，绝大多数克隆胚胎都难以正常发育，往往胎死腹中。
经过5年不懈努力，孙强团队成功突破了克隆猴这个世界生物学前沿的难题。通过DNA指纹鉴定，“中中”和“华华”的核基因组信息与供体体细胞完全一致，证明姐妹俩都是正宗的克隆猴。
克隆猴之后做什么？
不考虑对人类进行相关研究
“克隆猴是伦理上的重大进展，可以大大减少世界范围内对实验动物的使用量。”中科院神经科学研究所、脑科学与智能技术卓越创新中心主任蒲慕明院士说，每年美国、欧洲等大型医药巨头都会进口数万只猴子，用于开展药物检测实验。由于每只猴子的遗传背景不同，所以只能通过增加猴子数量，筛选关键基因，最终确定药物是否有用。“体细胞克隆猴的重大意义在于，人类能够在一年内产生大批基因、遗传背景完全相同的模型猴。这就再也不用为了完成几个药物的检测，每年牺牲数万只猴子。”
克隆技术的突破还有望加强濒危动物的保护。“例如，金丝猴是濒危珍稀保护动物。掌握了克隆猴技术，我们只要能够找到合适的母体接受金丝猴克隆胚胎，就可以为世界各地动物园提供来自中国的珍贵金丝猴。”蒲慕明说。
猴子能被克隆，那人类呢？蒲慕明说：“人是灵长类动物的一种，克隆灵长类动物的障碍和瓶颈基本上已被攻破，从原理上讲克隆人可以实现。但我们开展这项研究的目的是通过克隆猴，更好理解人类大脑的基本原理，弄懂阿尔茨海默症、自闭症等脑疾病的发病机制并找到有效治疗方法。我们没有任何计划克隆人，社会伦理也坚决不允许克隆人。”
中科院院长白春礼表示，除了在基础研究上有重大意义外，此项成果也将推动我国率先发展出基于非人灵长类疾病动物模型的全新医药研发产业链，为应对我国人口健康领域的重大挑战作出贡献。
如何预防克隆技术导致的一系列危险、确保这项技术得到积极应用？文章通讯作者、中科院神经所非人灵长类研究平台主任孙强说：“克隆技术是一把‘双刃剑\’，克隆猴的成功实现必将引发国际伦理学界的重视和讨论，我们呼吁国际社会团结起来，尽早制定国际伦理标准和法律法规细则，预防和禁止克隆技术的不正当使用。”
外国专家怎么看？
技术“有所更新”效率“有待提高”
这项研究技术有多难？意义有多重大？欧美专家纷纷发表看法。
这项研究使用体细胞克隆技术，即先从一只猴子身上提取体细胞，取出细胞核，然后植入另一只猴子“摘除”了细胞核的卵细胞中，再将这样合成的卵细胞放入第三只猴子的子宫内，最终发育成克隆猴。
曾参与克隆全球首只体细胞克隆动物“多利”羊、现已退休的英国罗斯林研究所科学家威廉·里奇在一份声明中说，克隆“中中”和“华华”的方法与他们克隆“多利”的方法“相似”，但有了一些技术细节的“更新”，比如在移除细胞核时借助设备进行定位等，其结果代表着“又一物种被成功克隆”。
美国得克萨斯大学西南医学中心助理教授吴军告诉记者，这是一项“里程碑工作”。吴军曾参与培育人猪嵌合体胚胎以及美国首次人类胚胎基因编辑等工作。他说，猴子是最接近人的灵长类动物，“可以做人类疾病的灵长类动物模型。”
据介绍，克隆猴的一个重要价值在于帮助建立可有效模拟人类疾病的动物模型，未来其需求量会很大。考虑到这一点，英国弗朗西斯·克里克研究所教授罗宾·洛弗尔-巴奇说，这项研究中获得克隆猴的效率还有待提高，相比之下，“利用正常的早期胚胎分裂成两个的方法来获取同卵双胞胎，要简单得多。”
领导这项工作的中国研究人员指出，克隆猴的唯一目的是服务人类健康，不考虑对人类进行相关研究。但这项成果还是引发许多人思考，克隆人会是下一步吗？
“这是一个可喜的进步。理论上说，我们完全可以用这种技术来克隆人。”美国新希望生殖医学中心的张进告诉记者。2016年，张进团队利用类似技术，培育出世界首个细胞核移植“三父母”婴儿，引起世界关注。
英国肯特大学遗传学教授达伦·格里芬认为，需要认真考虑开展这类实验的伦理规范。不过，由于灵长类动物研究已经受到严格监管，他相信克隆技术不会被滥用，总体上他持“谨慎乐观”态度。
创新成果是怎样诞生的？
靠的是一支精诚合作的攻关团队
中科院神经所非人灵长类研究平台主任孙强至今清晰记得从蒲慕明院士那里“领命克隆猴”的一幕幕。
2012年，乌镇灵长类研究研讨会，蒲慕明跟孙强说，2002年起，世界顶尖科研机构就在攻关非人灵长类体细胞克隆，但都未成功。最接近的一次是2010年，美国俄勒冈灵长类研究中心在给代孕猴妈妈胚胎移植后的第81天发生流产。“猴子怀胎160天左右，美国科学家还差一半就成功了，我们也很有希望，只要做好剩下的一半。”
然而，剩下的“另一半”却远比想象艰难许多。跟小鼠相比，猕猴体细胞移植技术难度更高，流产、早产、夭折更是常有的事。在没有现成平台和猴子基地的情况下，团队克服重重困难，租用了位置偏僻的非人灵长类平台。那里没有食堂，17个人要轮流买菜、做饭，24小时交替值班，日夜照顾1000多只猴子。
“克隆猴成功靠的就是这样一支精诚合作、刻苦耐劳、坚持不懈、不达目标绝不放弃的团队。”蒲慕明说。
克隆猴科研团队的两位核心成员，第一作者刘真和通讯作者孙强都没有任何留学经历。“这两位科研人员都有非常好的机会去国外顶尖实验室深造，回来就能申请‘青年千人计划\’，拥有不菲的科研启动经费。”蒲慕明说。
然而，他们没有做“海龟”，而是选择留在国内做科研。
“假如我去美国最好的实验室，导师是不会让一个新来的博士生做克隆猴工作的，因为20年来，全世界最好的实验室都没攻破。”刘真说，另一方面，出国留学也可能不敢做这么重大的课题，因为一旦失败、发不出文章，将直接影响顺利毕业、“青年千人计划”申请、回国科研经费体量，这些都会让人选择“渐进性创新”，即在前人基础上，增加一点新元素。这就难以取得重大突破。
“坦率说，我们的克隆技术只比国外快1年，国际顶尖实验室都比我们大很多，他们很快会跟上。我们计划用一年时间做出更大突破，产生真正有用的疾病模型，马上申请专利，形成产业转化能力。”蒲慕明透露。
“刘真是这项克隆技术操作的‘世界冠军\’，可以不到10秒完成一次卵母细胞去核操作，不到15秒完成一次体细胞注入，这项绝活非一日之功，确保了我们技术上的领先优势。下一步，我们会尽快启动‘训练班\’，训练一批人掌握这项绝活，让中国成为世界脑科学人才汇聚高地。”蒲慕明说。综合新华社
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