为何熬夜易猝死？论文揭示心脏细胞的昼夜节律会影响其功能
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撰文 | xiaoxia
编辑 | 王多鱼
排版 | 水成文
在当今社会，熬夜已成为许多年轻人的“新常态”，你是否也会在某夜凌晨，百无聊赖地把玩着手机，懊悔刚才不应该喝奶茶或吃宵夜，并感慨着又是失眠的一天？亦或是为了第二天的考试、要汇报的PPT等熬夜突击。我们都知道熬夜的危害很大的，除了让人第二天精神憔悴，还损害皮肤、肝脏，甚至增加心脏病风险，导致心源性猝死。
众所周知，心脏细胞和人体的其他组织中都存在着所谓的生物钟，它们以每天为周期，通常由激素信号来同步，使我们身体的日常节奏与一天24小时的昼夜节律保持一致。
熬夜对心脏的伤害，是否与心脏生物钟有关呢？
2021年10月15日，英国剑桥MRC分子生物实验室的研究团队在 Nature Communications 期刊上发表了题为：Compensatory ion transport buffers daily protein rhythms to regulate osmotic balance and cellular physiology 的研究论文。
该研究发现心脏细胞实际上会在白天和黑夜改变其内部钠和钾的水平，并首次证明心脏细胞通过细胞内钠离子和钾离子水平的日常变化来调节它们的昼夜节律，这是为了让心脏在我们活跃时更好地适应和维持增加的心率。
这些发现表明，与生物钟相反的生活方式，例如轮班工作、熬夜等等，可能会导致心脏细胞内部昼夜节律与我们的行为脱钩，从而使心脏生物钟被打乱，从而增心律失常和心源性猝死等不良事件。
该研究首次证明，钠离子、钾离子和氯离子通过SLC12A家族共转运蛋白的差异活性进行电中性主动转运，以此来调节它们的昼夜节律。心肌细胞内外不同水平的钠离子和钾离子会引发电脉冲从而导致收缩并驱动心跳。可溶性蛋白质丰度的振荡在整个昼夜节律周期中对离子组成和细胞功能有相当大的影响。因此，蛋白质的昼夜节律调节影响离子稳态，对心肌细胞的生理学产生重大影响。
首先，研究团队发现，在静息的成年小鼠成纤维细胞中，mTORC发生自主活性节律。在接下来的三天中，他们每天都从成纤维细胞培养物中制备总蛋白裂解物和细胞溶质可溶性提取物，发现即使细胞总蛋白无变化，胞质内的可溶性蛋白质浓度依然有节律地振荡。
蛋白质浓度的微小变化就会引起渗透压的巨大变化。如果没有补偿机制，可溶性蛋白质的高振荡节律会导致细胞体积发生巨大振荡。然而，细胞体积并没有发生每日变化，这意味着细胞成功地缓冲了渗透压。
跨膜离子通量可能是造成这种等容补偿机制的原因。研究团队专注于金属离子--细胞中最丰富的渗透活性物质，并分析了三个昼夜节律周期内原代成纤维细胞的细胞内离子组成。他们观察到细胞内钾离子、钠离子和氯离子的24小时离子节律，它们与可溶性蛋白质反相振荡。在具有更短昼夜节律的细胞中，可溶性蛋白和离子丰度反相振荡，但显示出相应的较短周期振荡，表明细胞自主生物钟机制协调补偿性离子传输，以适应细胞溶质蛋白质丰度的每日变化。
SLC12A 家族的电中性协同转运蛋白普遍表达在各种细胞，可调节跨膜离子梯度和细胞体积。其中的Na-K-Cl（NKCC1/SLC12A2）协同转运蛋白促进电中性二次活性离子流入，K-Cl（ KCC1/SLC12A4）协同转运蛋白促进电中性离子流出。
SLC12A家族成员的协调活性经由WNK/OXSR1/SPAK1通路调节。在昼夜节律周期中，当 mTORC1 活性高时，OXSR1 的磷酸化曲线显示出细胞自主的日常节律，表明WNK/OXSR1/SLC12A 通路活性受到昼夜节律的影响。
研究团队接下来考虑了细胞内离子含量的日常节律的生理结果。他们采用了原代小鼠新生儿心肌细胞作为模型，在其中测试离子丰度的细胞自主昼夜节律调节如何影响细胞电活动。与原代成纤维细胞一样，他们在细胞内钠离子、钾离子和氯离子含量中观察到 24 小时的细胞自主节律。
他们还在多电极阵列上培养了原代心肌细胞，并在与离子节律峰值和谷值相对应的生物时间间隔12小时测量了两天的放电率。他们观察到放电率随时间的变化而变化，当离子水平高时动作电位放电更频繁，并且抑制mTORC1使离子节律和相关振荡减弱，消除了心率的每日变化。
最后，研究团队在分离的心肌细胞和离体心脏中揭示了心脏固有的细胞自主机制对昼夜节律的调节。在完全自主神经阻断的情况下，他们在体内观察到心率在一天中的时间变化，表明体内心脏内的生物钟对心率进行了显著调节，mTORC1的抑制也消除了心率的每日变化。该结果表明，心肌细胞离子含量的细胞自主 mTORC1 依赖性变化有助于内在心率。
通俗来讲，这研究发现心肌细胞实际上会在白天和黑夜改变其内部钠和钾的水平，这是心肌细胞的昼夜节律调节。了解离子水平的这些变化如何在一天内改变心脏功能可能有助于解释为什么轮班工人更容易患心脏病——因为由心脏生物钟驱动的离子节律与大脑生物钟的刺激“不同步”。这种新的理解可能会有助于开发更好的治疗和预防措施来对抗心脏病。
这些研究提醒了我们，与我们自然生物钟相反的生活方式（例如轮班工作、熬夜）可能会导致心脏细胞内的内部昼夜节律与我们的行为脱钩，从而使心脏生物钟紊乱，当心脏的昼夜节律被打乱时，会增加心律失常和心源性猝死等不良事件。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25942-4
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