新型脊髓灰质炎疫苗具安全性 可在成人婴幼儿中诱发免疫反应

原创 柳叶刀 柳叶刀TheLancet 《柳叶刀》（The Lancet）近日发表两项最新研究，研究人员开发了一种新型脊灰疫苗，用于对抗一种正在非洲和亚洲暴发的变异病毒株，在健康成人和婴幼儿中具有良好的安全性，可诱导出与Sabin株疫苗相似的免疫反应。

在1200名成人和婴幼儿中开展的2期试验表明，新的脊髓灰质炎疫苗（脊灰疫苗）或可应对现有口服疫苗衍生的变异脊灰病毒株引起的疫情。变异脊灰病毒株通常分布在免疫覆盖率较低的地区，是消灭脊髓灰质炎的最大障碍之一。

研究人员首次开发了一种新型脊灰疫苗，用于对抗一种正在非洲和亚洲暴发的变异病毒株。这种新疫苗的设计比Sabin株口服疫苗的遗传稳定性更好[1]，根据发表在《柳叶刀》（The Lancet）上的两项最新研究，在健康成人和婴幼儿中试验时，这种新疫苗显示具有良好的安全性，可诱导出与Sabin株疫苗相似的免疫反应。

这种新疫苗被称为nOPV2，针对2型脊灰病毒，具有更高的遗传稳定性，不太可能突变或转化成可导致感染和麻痹的病毒形式。

基于这些2期临床试验的结果，nOPV2疫苗被WHO纳入了针对全球卫生紧急事件而设立的紧急使用清单（EUL），成为首支被世卫组织授权紧急使用的疫苗。目的是使用nOPV2疫苗来应对疫苗衍生脊灰病毒的暴发，这种病毒在非洲以及阿富汗、巴基斯坦、菲律宾、马来西亚等其他国家出现抬头趋势。目前仍在使用最初的2型Sabin株口服疫苗来应对疫情暴发，这可能会在接种率持续偏低的地区进一步导致疫情扩散。

这项成年人研究的通讯作者、比利时安特卫普大学的Pierre Van Damme教授说：“由于口服脊髓灰质炎疫苗中的减活病毒变异，恢复了感染性和致病力，在接种率低的社区传播，可能导致了数百万人对疫苗衍生病毒不具免疫力。研究结果显示，nOPV2疫苗安全性和有效性不低于Sabin疫苗，遗传稳定性更高，可能是消灭脊髓灰质炎的一个关键突破。”[2]

疫苗衍生脊灰病毒——全球公共卫生紧急事件

脊髓灰质炎（脊灰）是一种具有高度传染性的病毒性疾病，主要影响五岁以下的儿童，每200例感染病例中就有一例会出现瘫痪。在瘫痪病例中，5%~10%的患者因呼吸肌麻痹而死亡。虽然脊髓灰质炎尚无治疗方法，但可以通过接种三价疫苗来预防1型、2型和3型脊髓灰质炎。

虽然脊灰疫苗接种因新冠肺炎大流行而受到影响，但此前的疫苗接种几乎消灭了所有的野生脊灰病毒，新发病例数减少了99%以上，从1988年的约35万例减少到2018年的33例[3]。WHO已宣布2型和3型野生脊灰病毒得以消灭，1型野生脊灰病毒仅在阿富汗和巴基斯坦的部分地区存在。

低收入和中等收入国家通常使用口服疫苗，因为口服疫苗成本低，使用方便，每剂只需两滴，而且还能诱导肠道免疫，从而减少在卫生条件不良的情况下活病毒的传播。大多数高收入国家使用的是一种更昂贵的注射疫苗，其中含有不具致病力的灭活病毒，但无法诱导肠道免疫，这意味着个体在完成灭活疫苗接种后，如摄入病毒的情况下，仍然可能会经肠道排出病毒。

近年来，消灭脊灰的努力因不断增加的疫苗衍生脊灰病毒循环（cVDPV）暴发而受挫，90%以上的病例都是由2型脊灰病毒株突变引起的。考虑到突变风险，2016年5月，全球的口服三价疫苗都撤除了2型成分。然而，这一努力未能遏制所有2型脊灰病毒的传播，2型cVDPV病例从2018年的71例增加到了2020年的739例（截至2020年12月3日）。因此，2020年10月22日，WHO维持了2型cVDPV作为“国际关注的公共卫生紧急事件”的分类[4]。

开发遗传稳定性更高的2型脊灰疫苗

为了应对这一全球紧急事件，遗传稳定性更强的2型脊灰疫苗的开发得到了“全球消灭脊灰行动”的支持。与已获批的2型Sabin株单价口服脊灰疫苗（mOPV2）一样，新的候选口服疫苗（nOPV2-c1和nOPV2-c2）也源自具备传染性的活病毒，但不同的是增加了修饰，以减少其在极少数情况下恢复感染性和致病性的可能性。

此前发表在《柳叶刀》上的一项包括30名健康成年志愿者的1期试验结果显示，新的候选疫苗比已经批准使用60年的mOPV2疫苗更安全、免疫原性更强、遗传稳定性更高[5]。

于近日发表的新研究中，研究者在两个不同国家的成人和婴幼儿中开展了平行临床研究，对两种nOPV2候选疫苗进行了评估，以比较其与计划替代的Sabin株mOPV2疫苗的安全性和免疫原性。

在健康成人中测试候选疫苗

因为原来的Sabin株mOPV2疫苗在2016年被撤回，当时nOPV2候选疫苗还未开发，不可能同时将二者进行比较。为此，比利时研究人员在18~50岁的比利时健康成年人中进行了两项随机试验：1）2016年1月至3月（全球撤回之前）开展了Sabin株mOPV2的前瞻性4期试验，来提供历史对照数据；2）2018年10月至2019年2月开展了对nOPV2候选疫苗的2期试验。这两项试验的参与者以前都在常规免疫接种计划中完整接种过脊灰疫苗。

在历史对照研究中，有100名参与者入组，每位参与者接种了一剂或两剂Sabin株mOPV2。在2期试验中，250名志愿者随机接种一剂或两剂nOPV2候选疫苗或安慰剂，两次接种间隔28天。分别在接种当天、第一次接种后4周、第二次接种后4周进行免疫应答评估。在整个研究过程中，参与者自行记录任何不良事件。

研究结果表明，两种nOPV2候选疫苗的安全性和耐受性和mOPV2一样好，并诱导了相似的免疫反应：两种nOPV2候选疫苗在一次接种后实现了100%的血清保护（能够防止感染的抗体反应），而mOPV2接种一剂和两剂的血清保护分别为97%和98%。

各对照组和实验组表现出相似的轻微不良反应，最常见的症状为：疲劳、头痛、腹痛、腹泻和肌肉酸痛。研究过程中共发生了四次严重不良事件，其中一次类似流感样疾病，在第二次接种后持续了6天，研究者认为这可能与nOPV2-c2疫苗有关。对粪便样本中排出病毒的初步分析表明，nOPV2候选疫苗的遗传稳定性高于Sabin株mOPV2。

健康婴幼儿中的疫苗试验

在全程接种疫苗的成人中显示出良好的安全性后，研究人员在巴拿马对之前接种过现有疫苗的健康幼儿（1-4岁）和婴儿（18-22周）进行了两项随机试验：1）2015年10月至2016年4月（全球撤回前），对Sabin株mOPV2开展4期历史对照研究；2）2018年9月至2019年9月，对低剂量和高剂量的两种nOPV2候选疫苗开展2期试验。

研究共招募了150名幼儿（50名对照组，100名nOPV2组）和684名婴儿（110名对照，574名nOPV2组），每位参与者分别接种至少一剂nOPV2。分别在第一次接种后第1周和第4周、第二次接种后第4周进行免疫反应评估。由父母记录每次接种后28天内的任何不良事件。

研究结果表明，在婴儿中，接种一剂或两剂nOPV2候选疫苗具备安全性，并显示出良好的耐受性。虽然接种mOPV2的参与者在研究初始时具有较高的基线免疫力，但nOPV2候选疫苗的整体免疫原性与mOPV2相似。

接种28天后，nOPV2候选疫苗组的病毒粪便排出率也低于mOPV2对照组。

该婴幼儿研究的通讯作者、美国非营利组织FIDEC（Fighting Infectious Diseases in Emerging Countries，抗击新兴国家传染病）的Dr Ricardo Rüttimann说：“我们的研究表明，两种新型OPV2候选疫苗对婴幼儿是安全的，具备良好的耐受性和免疫原性。通过EUL疫情紧急使用授权后，需要持续的实地监测和进一步研究，验证这些结果，以证实该疫苗的安全性和有效性。为了根除所有形式的脊髓灰质炎，各国必须增强常规疫苗接种和补充性免疫，以确保有足够的儿童接种疫苗，从而提高群体免疫，让病毒无立足之地。”[1]

作者们指出了研究存在的局限性：1）研究只包括了1200人，候选疫苗长期的安全性和免疫保护的持续时间仍需进一步研究。2）尽管这些研究已经尽可能地在研究中心、人群、设计和分析等方面保持一致，但由于2016年mOPV2在全球撤回，因此无法进行直接比较。

来自美国非营利组织Kids Risk的Kimberley Thompson （没有参与该研究）在一篇相关评论中对该研究结果给予了积极评价，并写道：“在全球OPV2面临封存限制的情况下，两项研究都使用了尽可能理想的方法对nOPV2新型候选疫苗和Sabin株mOPV2进行了比较。两项试验都存在局限性，包括：1）受试者人数较小（和OPV疫苗一样，毒性逆转以及疫苗相关麻痹性脊髓灰质炎等罕见事件需要在数百万人中观察）；2）参与者基线免疫情况不一；3）历史对照试验中存在mOPV2二次暴露的可能，但nOPV2候选疫苗试验中不存在这一可能性。”

她补充道，“未来的研究将揭示nOPV2的真正价值，为1型和3型脊灰病毒开发的新型OPV也会得到研究验证。对于使用OPV的国家来说，新型OPV疫苗的开发最终或可带来比灭活脊灰疫苗更易接种、更具成本效益的脊灰疫苗。”END

NOTES TO EDITORS

The study in adults was in sponsored by the University of Antwerp with funding support from Bill & Melinda Gates Foundation. It was conducted by researchers from University of Antwerp, Wilrijk, Belgium; Ghent University and Ghent University Hospital, Ghent, Belgium; Bill & Melinda Gates Foundation, Seattle, WA, USA; PATH, Washington DC, USA; Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, USA; Dartmouth Geisel School of Medicine, Hanover, NH, USA; Global Research in Infectious Diseases, Rio de Janeiro, Brazil; Siena University, Siena, Italy; PT Bio Farma, Bandung, Indonesia. .

The study in children and infants was sponsored by Fighting Infectious Diseases in Emerging Countries with funding support from the Bill & Melinda Gates Foundation. It was conducted by researchers from Hospital del Ni?o Dr José Renán Esquivel, Panama City, Panama; Sistema Nacional de Investigación, Senacyt, Panama; Bill & Melinda Gates Foundation, Seattle, WA, USA; PATH, Washington DC, USA; Dartmouth Geisel School of Medicine, Hanover, NH, USA; Cevaxin, Panama City, Panama; Cevaxin, Chiriqui, Panama; VaxTrials, Panama City, Panama; Fighting Infectious Diseases in Emerging Countries, Miami, FL, USA; National Center for Immunization and Respiratory Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, USA; PT Bio Farma, Bandung, Indonesia; Global Research in Infectious Diseases, Rio de Janeiro, Brazil; Siena University, Siena, Italy.

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[1] Albert Sabin developed the conventional oral polio vaccine in the 1950s and 1960s. The type 2 monovalent OPVs (mOPVs) confers immunity to type 2 of the three serotypes of OPV (OPV – GPEI (polioeradication.org)

[2] Quotes direct from authors and cannot be found in the text of the Articles.

[3] Poliomyelitis (who.int)

[4] Statement of the Twenty-Sixth Polio IHR Emergency Committee (who.int)

[5] The safety and immunogenicity of two novel live attenuated monovalent (serotype 2) oral poliovirus vaccines in healthy adults: a double-blind, single-centre phase 1 study - The Lancet

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