止痛的代价：奥施康定的成功与隐忧
换药不换汤
早在“第五生命体征”出现以前，普渡似乎就开始了准备。七十年代初，伦敦圣克里斯朵夫安养院的一个医生，接洽了赛克勒家族开设在英国的纳普制药厂，建议合作研发一种可代替静脉滴注的口服长效缓释型吗啡，用来治疗癌患的痛症。1981年，纳普药厂成功开发出了这样的药，取名MS Contin，在英国首先上市。MS是硫酸化吗啡的缩写，Contin则是指纳普独家的缓释配方，它可以让药片里的高剂量吗啡缓慢地被身体吸收，延长药效。六年后，普渡又把这个药推向美国市场，用于癌症和手术后止痛。MSContin取得了巨大成功，迅速成为了癌症患者口服止痛剂的黄金标准。
当痛症治疗革新在九十年代初全面推开，MS Contin在美国市场享有的专利即将到期，普渡必须开发出后续产品，方能立于不败之地。当年，产品研发和市场营销都由雷蒙的大儿子理查德一人掌管。理查德秉承家传，也是行医出身，和大伯阿瑟一样，他更热衷于医药产品的商业运作。精明的理查德和他的团队很快意识到，虽然MS Contin在癌症领域是个极成功产品，但是吗啡和癌症联系在一起的负面形象太深入人心，所以新产品必须摈弃吗啡这个有效成分，才能把市场拓宽到原来吗啡所不能及的广阔领域——非癌症类慢性痛症。
最终，他们把目标锁定在了羟考酮（oxycodone)，一个在化学结构上接近海洛因的半合成阿片类药物。羟考酮本身不是新化合物，早在第一次世界大战期间（1916年）就被德国科学家人工合成，也被用在许多口服止痛药中，故而原料生产成本很低。当时市场上的口服羟考酮都是即释剂型，药片的有效成分在消化道被迅速吸收，见效快，但是药效持续很短，一般只在四到六小时左右。如果新药必须含羟考酮，那就要在剂型，剂量和适用症上做文章。
解决方法是去掉MS Contin里的吗啡，以羟考酮代之，保留Contin这个缓释剂型。于是，“换药不换汤“的口服缓释羟考酮——奥施康定（OxyContin）诞生了。普渡声称，奥施康定的药效可长达十二小时，每天只用早晚各服一次就可以起到止痛作用，比起其他产品是一大进步。虽然这个药的剂型和有效成分都是现有的，但是两者的组合却是新的，符合美国食物药品管理局（FDA）对新药的定义，可以拥有专利和独家经销权。
羟考酮被选中的一个重要原因是它的药效和吗啡一样强，却没有象吗啡那样广为人知的“黑历史”。 在奥施康定出现前，口服羟考酮的剂量都很低，每片从2.5毫克到10毫克不等，还常和非阿片类镇痛药做成复方片剂，即使是单一成分的羟考酮药片，最高也不过30毫克，所以给人以药效比吗啡弱的错觉——那是一个普渡乐见的错觉。而奥施康定每片最少就是10毫克，最高则有80毫克，且一度出现过160毫克的剂量。当剂量如此之高，羟考酮的实际药效其实已大大超过吗啡。有人曾比方，如果把药效比作武器的杀伤力，那奥施康定就是阿片药物里的核弹头。
本来，实际药效比吗啡还强的产品，一定会引起对上瘾的极大顾虑，医生会警惕，但理查德真赶上了好时机：普渡酝酿推出奥施康定之时，医疗界正如火如荼颠覆传统，迎接痛症治疗的新时代。波顿诺伊把阿片类药物推广到慢性痛症患者的努力，完全契合了普渡为奥施康定定下的市场目标。波顿诺伊和他的支持者的研究和讲学活动，很快得到了普渡的资助。
1995年，当“阿片恐惧症”几乎成为历史，“第五生命体征”呼之欲出时，FDA批准了奥施康定于次年在美国上市，用于治疗中度到重度痛症。新药说明书里的警告栏里出现了这样一句话：“奥施康定药片所提供的延迟吸收机制，被认为能减少药物滥用的风险。” 在此之前，类似陈述从未出现在麻醉类管制药品的说明书中。FDA没有要求普渡对此提供任何支持数据和研究报告，就批准了这个不同寻常的标示。
支持这个说法的，只有普渡和阿片药物支持者的一个理论：缓释剂型可以让药物在较长时间里维持平稳的体内浓度，因此可大大降低“即释型羟考酮”因浓度在体内剧烈波动而导致上瘾的危险。况且缓释药物见效慢，被用来满足毒瘾的可能很小。
当年FDA审批奥施康定申请书的主管柯蒂斯·莱特（Curtis Wright)，在2017年接受《绅士》杂志采访时说，那时人们普遍相信，缓释配方本身就具有较小的滥用可能，而防止滥用的措施必须与确保慢性痛症得到缓解相平衡。他回忆道，在九十年代中期，所有顶尖痛症专家都在告诉医疗界：阿片药物没有被充分用来治疗疼痛——这不是普渡的首先倡导的，也并非出于什么秘密的商业计划或市场策略。
在随后呈送FDA的有关报告中，莱特写道：“必须注意限制竞争性的营销。” 不幸，这项注意只停留在了纸面上。奥施康定上市后第二年，莱特离开了FDA，在另一家药厂工作一段时间后， 他加入了普渡。
普渡利用现有药物的分子或配方稍作修改后申请新专利，是原创药制造商的惯常做法。对产品本来就不多的普渡，专利可谓生死攸关。旨在保护知识产权和促进创新专利，很多时候却被药企当作抢占市场的利器。
法律赋予FDA的对任何药物的准入标准只有两个：安全和有效。至于新药是否优于现有产品，是否具有医学的必要性等问题，都交给市场检验。FDA的角色通常只是把关，而不是裁判。药企出于商业利益，把每种新产品都宣传成重大的医疗进步，然而实际并非如此。就奥施康定而言，FDA在审批中就指出，它虽然在给药时间上显得有优势，但在有效性上并没有超过现有产品。
许多所谓新药的推出，和苹果公司每隔一段时间就要更新iPhone没有根本区别。新手机是否要买，消费者有足够的信息可以自己决定，而对于用哪种处方药，病人必须经过医生这个专业中介（learned intermediary）。二十世纪末，在商业营销的潜移默化中，一些医生正拱手将自己的专业判断交给制药公司。可悲的是，许多人仍旧自以为是不受商业宣传左右的独立专业人士。新药一旦获取医生背书，病人就是制药公司的囊中之物了。一如既往，普渡正是这方面的高手。
慢性痛症对阿片药物的市场需求虽不是普渡一手促成，但是普渡显然试图让公众健康为自己的利益代言：奥施康定就是那个在疗效和风险之间达到完美平衡的产品，只要遵照医嘱正常服药，奥施康定非但不会成瘾，而且是全美慢性疼痛大流行的一大福音。
为了把“福音”传开，普渡发起了一场规模空前的市场营销战，具体操盘手正是当年阿瑟买下的麦克亚当斯公司。阿瑟虽在1987年就已去世，但他那些高超营销手段都被一一用上。
奥施康定的市场最先限定在癌症患者中，但不出几年，营销对象就扩大到了所有医生——全科，内外科，妇产科，牙科，助理医生和住院医师均被囊括在内。普渡的医药代表队伍从1996年的318人增至2000年的671人，最高时曾超过1000人。他们带着印着产品商标的各种小礼品和宣传光碟，穿梭于各大医院和诊所，向医生们介绍这个“突破性新药”，一个可以用来缓解几乎任何疼痛的药物：不单是癌症和术后疼痛，腰痛、关节痛、牙痛、头痛、纤维性肌肉痛、还有各种内外伤痛等，只要是持续好几天的，奥施康定都是最佳选择。
对于成瘾性的质疑，医药代表自然是有备而来，应对自如。他们拿出花花绿绿的图表和数据告诉医生，由于普渡独家的缓释配方能让药物保持稳定的血浓度，奥施康定几乎没有上瘾可能。一些销售人员不久就发现这种说法不靠谱。一名当年的销售经理威廉?哥革利在2003年的一次采访中，对《南佛罗里达太阳卫报》的记者说：“他们要我们说诸如它“实际上”是不会上瘾之类的话。这是我们被命令去做的。这是不对的，但这就是我们被告知要说的……你告诉医生，有一个相关的研究报告，可是你不会给他看……” 在培训时，普渡告诉销售人员，对于上瘾的风险，正确答案是“小于百分之一”——那个出自吉克和波特的误导数据。
注重与医生的面对面接触，是当年阿瑟营销模式的特色之一，这次也不例外。一大法宝是细致的数据分析。阿瑟多年前参与创办了一家医疗信息咨询公司I.M.S.，和普渡长期合作。通过他们搜集的信息，普渡能准确地掌握全国大量医生的处方模式，销售人员能迅速锁定已在大量开阿片药的医生。处方量和病人成正比，掌握了医生，就等于拿下了背后的病人。普渡在内部把“目标医生”列成名单，从最初的三万三千多，增加到2000年的七万多名。
普渡最先攻下的是家庭医生和全科医生。他们大都缺乏专门的痛症治疗训练，却是大多数病人首先去看的医生，也是最容易被说动的一群。医药代表们照着脚本，尽量把“情感因素和非癌症疼痛联系在一起，以促进医生对其进行更激进和认真的治疗。” 情感因素的主要内容倒不是对病人的同理心，而是医生的职业心理——对以救死扶伤为天职的医生，最能使他们有满足感的，就是成功地治疗疾病和抚慰伤痛。在这一点上，现代医生和一个世纪前带着吗啡针的同行们是一样的。
只是现在，吗啡换成了奥施康定。
九十年代，在管理式医疗的大环境下，医生收费标准被保险公司不断压低，门诊病人却持续增加，结果看诊时间被大大压缩。如果说病人权利运动无意中使病人变得象顾客，那么管理式医疗则把他们送上了流水线。医生看到的，不再是不同的病人，而是一个个需要对付的病理和异常指标。首当其冲的，就是那些去看全科大夫的病人。医生没功夫慢条斯理去听各种有关疼痛的“糟心事”。结束谈话的最有效方法，就是亮出处方笺开药——这是医生式的端茶送客。短短几分钟，病人就被一张奥施康定的处方打发了，而且药通常有效，医生病人皆大欢喜。可是，一切对复杂病情的仔细询问，和对滥用风险的小心筛检，也在大笔一挥之间付之阙如。波顿诺伊对医生建议过的那种医患沟通，看似郑重其事，然而对于掐着表看诊的医生，不过是些漂亮空话。
医药代表从外部的强势推销，再加上发动医疗界的同行从中配合，普渡把市场营销做到了极致。奥施康定上市后的最初五年，普渡开办了四十多场全国痛症管理和演说培训讲座。前后有五千多名医生、护士、药剂师参加了这样费用全包的活动。业内专家以研发和医学顾问的名义，被延揽加入普渡设立的全国讲员部，然后，他们就出现在由普渡资助的医学会议上，向同行们不指名地推广缓释型羟考酮的优点。
医生们的持续教育课程当然也被从中利用了。普渡拿出数亿的市场预算投入到医生的教育需求中，资助了两万多场的CME讲座。讲座通常在旅游胜地举办，为医生们准备的，不单有普渡推荐的专家传授新知识新技能，还有公司埋单的各种消遣和享受：晚宴，温泉浴，高尔夫球场等等，不一而足。
当然，近乎行贿式的兜售是不会让多数医生买账的，正经上课仍旧是重头戏。普渡赞助的波顿诺伊是这些讲座中口才出众的常客。他一方面强调痛症治疗的临床复杂性，需要以多学科并进的方式来解决，另一方面也坚称：长效阿片类药物常常是治疗慢性疼痛的最好药物。
一位讲座组织者后来这样评论波顿诺伊：“如果没有普渡在后面资助，他可能只会发表一些论文，做一些演讲，影响极小。有了普渡的数百万资金，他那完全吻合普渡市场计划的讯息，就被极度放大了。他是天赐给普渡的。你只需要有这么一个人去说他想说的就行了。对这个药提出警告的人得不到资助。他们所有的只是期刊上的一篇论文，而不是高音喇叭。” 对医生的投入见效很快，普渡内部记录显示，参加讲座的医生开出的奥施康定处方，是其它医生的两倍以上。到2003年，将近一半处方出自全科医师之手，而不是痛症专家。
此外，普渡也没有漏掉流通链里的任何一个环节，力求把市场的阻力减到最小。批发商拿到了进货折扣；医疗保险公司拿到了赔付贴现，把奥施康定从需要预批的药物名单里取消；第一次用药的病人还从医生那里拿到了普渡提供的一个月免费试用券。据统计，在促销活动结束前，普渡一共兑现了三万四千张试用券。
上市的头六年里，普渡用于奥施康定的数亿美元营销投入，是先前MS Contin的六到十二倍，处方量从1996年的三十万张，节节上升至2001年的六百万张，年销售额也在2001年冲破十亿美元大关，超过了风靡一时的伟哥。在用于治疗中到重度痛症的阿片类药物里，奥施康定在所有牌名药里已稳坐第一把交椅。凭着出色商业运作，理查德·赛克勒在1999年升任普渡总裁。
这是普渡销售代表们记忆里最辉煌的几年。有人甚至一季度里就挣到十万美元红利——当时的医药代表，个人红利即使最好一年也只有数万美元左右。况且公司会根据预估的销售额拉高业绩目标，以免付出太多的红利。红利如此高，说明实际的销售额已大大超出了预设目标。
阿瑟在Valium上的成功经验在奥施康定上再次发扬光大，也可以说成是一次换药不换汤的营销战，只是规模更大。单就市场营销而言，上世纪末的普渡已经算不得独树一帜，各大制药公司不但普遍运用阿瑟开创的医药广告，并无所不用其极。直到2002年，制药界才和美国卫生部一起推出了一系列限制过度营销的自律性的规范，医药代表的强势推销手段才大大收敛，而在此之前， 可以说是肆无忌惮，辉瑞的伟哥也是这种运作模式下的杰作之一。然而奥施康定不是伟哥：从来没有一家药厂象普渡那样，把如此侵略性的营销，用在一个阿片类药物上。
《纽约客》的记者后来质问普渡的公关专家罗宾·霍根，他应该了解人类有关于鸦片衍生物会上瘾的知识已经有数千年了。霍根回答说：“你应该找个临床医生谈谈，我不是医生。”然而，在二十世纪末的美国，究竟还有多少医生能给出自己的回答? 那时，即使医学院也不在课堂上强调鸦片和阿片类药物的危险性了。
医生们似乎忘记了，无论普渡如何宣传，奥施康定终究是一个需要小心衡量风险的第二类管制药品。在盲目乐观中，必要的警惕变成可以弃如敝屣的传统智慧。因为人们都相信，旧有问题已经被新观念和新技术彻底解决了。
奥施康定成了普渡最大的商业成功，也埋下了一颗颗滥用药物的定时炸弹。
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