猪猪可以拯救人类的器官吗？
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在不久前的推送，我们讲解了器官移植与科学家在人造器官上的努力：人工器官，生物3D打印技术，还有直接从实验上培养类器官，各种各样的人造器官给我们描绘了未来器官移植新的蓝图。
建议可以先阅读那篇推送哦，点击图片可以回顾
但是，路不止这一条，器官移植也有多个研究角度。
前几天有一则关于“猪3.0”器官移植技术的新闻，让异种器官移植再次进入了公众的视线：
……杨璐菡归国后组建的杭州启函生物公司领衔团队在英国《自然·生物医学工程》杂志上宣布做出有望用于临床的异种器官移植雏形——“猪3.0”，成功解决了去除猪内源性逆转录病毒和增强异种器官免疫相容性两大异种移植安全性难题……
——新华网
什么？猪竟然可以用于器官移植？
猪：我也没想到我还有这种作用
（图源：unsplash | Christopher Carson）
小朋友你一定有很多小问号：
为什么不能用人的一定要用猪的呢？
身体里要是有一个猪的心脏什么的，听着也太迷幻了吧？
为什么一定要用猪的心脏啊？
其实这样的物种间器官移植迷幻操作，早在几百年前就已经开始上演了。
器官移植之难
为什么会想到要去用其他动物的器官来做器官移植呢？
人和人的器官移植最大的问题就是会出现免疫系统的移植排斥：身体在接受器官时，因为这个器官不是自己的，就会当是危险的敌人，触发免疫反应来攻击，而虚弱的病人往往又承受不住这样的攻击，会有很高的死亡危险。
移植排斥解析图（翻译自：AAAS | Carla Shaffer）
人与人已经这么危险了，这要是把动物的器官移植给人，也叫做异种器官移植（Xenotransplantation），这个免疫排斥会更加严重。
但是人与人之间的移植存在一个最严峻的问题：器官不够用。
以我国为例，2018年的器官捐献数量达到了6302例，这也已经是世界第二高的水平，但是实施器官移植手术却达到20000例。
除此之外，等待着器官移植的家庭更是数不胜数，比如香港卫生署的呼吁器官捐献中就提到，“每天有超过两千名病者”在等待捐赠的器官。
在还没有完善的法律规范前（2014年以前），我国器官移植的数量就已经达到非常高的水平，需求量非常高
（紫色指肾脏移植，蓝色指肝移植，图源：Lancet | Huang J, et al.）
因此近几年科学家把目光又转向了异种移植：用动物的数量上的问题就可以解决了。
等等，为什么是“又”？
异种移植早期实践者
其实异种器官移植的历史之悠久，不亚于人与人间的器官移植。
最早的记录是1682年，一位俄国贵族在战斗中受伤，头骨少了一块，外科医生乔布·简斯祖·范·米克伦(Job Janszoon van Meekeren)就给他安了块狗的骨头。
当时的基督教会知道之后可吓坏了：“这个人脑袋有一部分是狗！那他绝对不可能是基督教徒！”但这位虔诚的贵族想要重新取出来的时候，发现伤口已经愈合了，甚至效果还不错。
而在梦幻的17世纪，还有更多神奇的操作。
法国医生让-巴蒂斯特·德尼（Jean-Baptiste Denys），就尝试用动物的血液输送给失血的病人——有的人少量输送效果还行，失血的症状康复；而一位男爵先生接受了两次输血，就不幸为医学献身了。而后因为多次的意外事故，输血这种方法也因为被禁止沉寂了两百多年（这也是最早的有详细记载的输血案例）。
用小羊羔来进行输血（图源：Bibliothèque Interuniversitaire de Médecine, Paris）
而到了19世纪，异种器官移植的种类就更多了——绵羊的尿道、兔子的眼睛、青蛙的皮肤……虽然有的人说他们的移植成功了，但皮肤这些结构其实远比他们想的要复杂，比如皮肤下就具有多层细胞，并且密布着各种血管神经，直接的贴合是不能移植的。
所以可以肯定，这些移植都没有成功。
到了20世纪初，伴随着卡雷尔（Alexis Carrel）发明了血管缝合术，器官移植得以实现，肾脏的异种器官移植也开始了。
亚历克西斯·卡雷尔，这位诺贝尔获奖者因为血管缝合术被称为“器官移植之父”，但他的移植实验因为免疫排斥失败了（图源：Wikipedia）
1905年普林斯顿医生（Princeteau）尝试将一块兔子肾脏加入到一位肾衰竭的孩子体中，后来他写下了自己移植的结果：
……移植后的结果非常棒！……（患病孩子）尿量增加，呕吐也停止了……16天后孩子死于肺充血……
之后还有人尝试使用猪、羊的肾脏进行了移植，但是移植后患者均出现血管血栓，几天之后患者就去世了。
为什么这些尝试都失败了呢？
怎么就这么难
我们前面提到人与人之间的器官移植存在免疫移植排斥的问题。而异种器官移植存在的问题就更多了，而且不可控性也更明显。目前比较清楚的危险主要是三个方面。
三个主要导致异种器官移植失败的障碍（图源：Advanced Drug Delivery Reviews | Niu D, et al.）
一是免疫屏障，类似人与人之间会有移植排斥，不同物种间的排斥往往会更加剧烈，因为免疫细胞和抗体一般是识别细胞上的抗原受体来发挥作用（如上图所示的受体和MHC I/II），而不同物种间的差距一般是要大于人与人之间的差距，如果进化上的距离更远的话，可能就更加危险了。
另一种危害则是因为凝血功能的失调。同样因为异物的侵入，身体会开始出现发炎的症状，血小板红细胞就会开始聚集，形成血栓就很容易导致病人死亡，这也是前面几次肾脏移植失败的原因。
还有一个不怎么明显的威胁，就是内源性病毒。其实每个人自己的DNA里都带有病毒的DNA——在很久很久以前它们就阴差阳错地塞进了我们的DNA并一代代遗传下来了。但是绝大部分已经因为突变失去病毒功能，甚至成为了人体基因的一部分。
而其他动物同样存在这种内源性病毒，但是是否会存在危险则是个未知数。比如禽流感、艾滋病毒，最开始都是从动物传过来的，包括现在横行的新冠病毒也是（它们并不一定是内源性病毒）。要是移植搞出了个新的病毒传播，就太得不偿失了。
内源性病毒一旦侵入，可能就会在人体DNA里留存下来（翻译自：Wikipedia | Adrian.maglaqui）
除此之外还可能存在很多问题：比如不同动物寿命也不一样，比如猪只能活15年，那移植后是不是会加速老化？动物的体温也不一样，那不同的温度对移植器官的各种酶反应是不是也有影响？
这更是未知的了。
黑猩猩可以吗
但科学家就是那种发现问题，提出假设，解决问题的一群人。既然有这么多障碍，总要想办法克服。
科学家把目光投向了和人亲缘关系最近的黑猩猩。
我们总说人是从猴子变过来的，但其实说法并不确切，应该是我们和猴子在2500万年前有共同的祖先。
而黑猩猩和我们的共同祖先是最近的，大约是600万年。而黑猩猩的器官大小、功能和人都是相似，这也是黑猩猩会被选择的原因。
黑猩猩：合着和你像我就要被迫捐献器官？
（图源：Wikipedia | Aaron Logan）
最早在1964年，先后有六位尿毒症或者肾衰竭严重的患者进行了黑猩猩的肾脏移植手术。其中五人都因免疫排斥反应，或者因为免疫抑制剂使用过多导致并发症，在移植后4-8周内死亡；而情况相对较好的在移植后还能回学校继续自己的教师工作，但也在九个月后死亡，尸检结果则显示她的肾脏功能正常。
左图为主持手术的基思·瑞姆特斯玛（Keith Reemtsma），右图为情况较好的移植患者尸检肾脏结果（图源：Clinical Xenotransplantation | Cooper D K C）
而之后科学家也进行了几次黑猩猩或者狒狒的肾脏移植实验，但是结果都并不理想，患者存活的时间只是延长了几周。
除了肾脏，还有很多医生尝试了使用黑猩猩或者狒狒的心脏进行器官移植，但是由于病人本来就十分虚弱，而且黑猩猩或者狒狒的心脏供血能力也不足，再加上即使移植成功还会出现巨大的免疫排斥反应，这些手术结束后病人往往也坚持不了几天。
詹姆斯·哈迪（James Hardy，左图）是第一位尝试黑猩猩心脏移植的人，但是移植后几小时后患者就逝世了（右图为移植后的心脏），同时他给患者的知情同意书没有告知会使用动物心脏，也引起很大的伦理争议（图源：Clinical Xenotransplantation | Cooper D K C）
这些尝试虽然没有获得成功，但是有些实验却反而促进了器官捐献的发展。
比如在1983年，伦纳德·贝利（Leonard Bailey）接到了一例先天性心脏病的婴儿患者，但是当时几乎没有婴儿的器官捐献，所以伦纳德用了狒狒的心脏。手术最后成功了，但是因为免疫排斥反应，婴儿在20天后死亡。
但是这却促进了公众对婴幼儿器官捐献匮乏的关注，婴幼儿的器官捐献情况得到了广泛改善。
伦纳德·贝利与他成功进行了人与人间心脏移植婴幼儿的合影（图源：Clinical Xenotransplantation | Cooper D K C）
而随着黑猩猩成为濒危物种（当然主要原因不是因为器官移植），以及黑猩猩和人的相似导致的巨大伦理问题，黑猩猩也不再允许被用于这类手术与研究。
毕竟要是按照人类器官这个需求量，不用几年黑猩猩就可以灭绝了。
猪也许可以改变一切
一扇门关上了，科学家又打开了一扇窗，而且好像还是先进的落地窗。
他们把目光投向了猪。
猪的器官大小和人也很相似，传染病的风险也比较低，猪的数量相比与黑猩猩、狒狒那更是十分充足，不用担心数量问题。
猪的移植从各个方面来说都挺合适的，这似乎也印证了那句老话：猪，浑身都是宝
（图源：The lancet | Ekser B, et al.）
但是猪相比于黑猩猩，和人类共同祖先的时间更加久远，大约在8000万年，那可能产生的免疫排斥就更严重，移植成功后存活的时间就更短了。
在科学家焦头烂额之时，基因编辑技术诞生了。
通过已知的猪和人的免疫系统关键的基因位点，利用基因编辑产生新的猪个体，免疫排斥、凝血失控、内源性病毒等等问题，我们都可以通过基因编辑来解决。
基因编辑既是力器，也是利器
（图源：Wikipedia | Ciencias Espa?olas KoS）
但是说起来容易，实现起来却不简单：与免疫、凝血相关的基因众多，人们知道的数目也有限，而实际还需要临床检验才能确定效果。
这注定又是一场持久战，而且已经打了几十年了。
科学家们在不断尝试将基因编辑后的猪的器官移植到狒狒上，来检测它移植到灵长类动物的效果，再进一步进入临床试验。
最开始是敲除了α1,3-半乳糖苷转移酶基因（第一时期，GTKO猪），减轻了T细胞对猪细胞的反应；再进一步控制补体的反应（第二时期，CRP猪）；再到控制凝血调节蛋白基因的表达（第三时期），猪器官在狒狒中的存活时间也越来越长。（如下图）
不同时期的转基因猪心脏移植到狒狒上后的存活时间（图源：Xenotransplantation. Springer | Cooper D K C）
到如今，基因编辑后的猪器官已经能在狒狒体内，稳定至少半年以上的存活了。
同时科学家也在努力控制其他的异种器官移植可能存在的问题，就比如我们开头提到的新闻，杨璐菡就是利用基因编辑猪克服了内源性病毒对人可能造成的风险，而新闻提到的“猪3.0”则是在控制内源性病毒之后的改进版。
杨璐菡团队进行基因编辑改造的“猪3.0”
（图源：Nat Biomed Eng | Yue, Y , et al.）
但是这还只是这场克服器官移植难题持久战的第一战，后面等待科学家的还有漫长的研究与临床试验。
虽然猪相比于黑猩猩存在的伦理问题更轻，也不是什么保护动物，但是随着技术的发展，我们的未来就会很奇妙：也许有的人身体一部分是人造的，有的人身体一部分还是来自猪的。
乔治·奥威尔在《动物农场》的结尾的一句话怕是一语中的：
The creatures outside looked from pig to man, and from man to pig, and from pig to man again: but already it was impossible to say which was which.
外面的这些生灵从猪看到人，又从人看到猪，再从猪看到人：但是已经不可能分清谁是谁，哪个是哪个了。
不过我们可能可以先考虑一个问题：移植猪心脏的人，再吃猪肉的时候会有什么感觉？
你觉得呢？
参考资料
Cooper D K C. A Brief History of Clinical Cross-Species Organ Xenotransplantation[M] // Clinical Xenotransplantation. Springer, Cham, 2020: 3-26.
Reemtsma K. Xenotransplantation: a historical perspective[J]. ILAR journal, 1995, 37(1): 9-12.
Niu D, Ma X, Yuan T, et al. Porcine genome engineering for xenotransplantation[J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2020.
Reemtsma K, McCracken B H, Schlegel J U, et al. Renal heterotransplantation in man[J]. Annals of surgery, 1964, 160(3): 384.
Ekser B, Li P, Cooper D K C. Xenotransplantation: past, present, and future[J]. Current opinion in organ transplantation, 2017, 22(6): 513.
Cooper D K C. Cardiac Xenotransplantation in Nonhuman Primates[M] // Clinical Xenotransplantation. Springer, Cham, 2020: 107-117.
Yue, Y., Xu, W., Kan, Y. et al. Extensive germline genome engineering in pigs. Nat Biomed Eng (2020). https://doi.org/10.1038/s41551-020-00613-9
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