国际疫苗协会前主席：为何没有非典疫苗？新冠疫苗进展如何？
编者按：为什么当年SARS疫苗的研发没有继续下去？在讨论新冠疫苗之际，许多人心中盘旋着这个疑问。3月20日，美国麻省大学医学院终身教授、国际疫苗协会前任主席卢山在科学公益组织未来论坛发起的第二期“《理解未来》科学讲座：病毒与人类健康-专题科普”上带来了SARS疫苗、埃博拉疫苗的背后研发故事，在总结历史经验的基础上，为大家科普疫苗的种类与作用原理，盘点新冠疫苗的技术路线与最新进展。
卢山介绍，4月底前中国的疫苗和美国的疫苗都能看到真实的临床人体实验的情况。他也建议，可以考虑制备广谱性的疫苗，一个疫苗能对多种病毒都具备防护能力，包括SARS和新冠病毒，这样今后大家就不会担忧爆发一种病毒就要专门研发一种疫苗，每次爆发另一种就要重新研制疫苗。
卢山的演讲全文由中科院生物物理所博士生郭丽洁整理。澎湃新闻经授权后二次整理、发布。
掌握疫苗研发最新动态，了解抗病毒疫苗的背后故事
卢山：很高兴有机会和大家重点谈一下我几十年工作中的疫苗领域的事情。
最有效的方法还是接种疫苗
我今天就想讲的题目谈一下如何及时地开发SARS-CoV-2疫苗。这时候为什么讨论疫苗问题呢？大家知道，中国新冠病毒疫情得到了控制，但是全国很多地方还没有完全恢复正常，包括居民生活和企业复工复产。武汉这两天确诊病例数字慢慢降下来，对一个国家来讲，现在是非常关键的时期，我们希望能够控制疫情，病例不再增长。但是中国地方很大，人员流动也大，如果稍不注意可能就会死灰复燃。在这种情况下，大规模使用药物控制是不可能的，最有效的方法还是接种疫苗。
短短一个星期内，全球疫情发生了巨大转变，以中国为主的疫情转变为世界多国爆发。我一直认为，疫情控制的好坏是和国家的经济、医疗资源分不开的。尽管目前全球病例很多，但我个人保持相对乐观的态度。中国的疫情分三种类型，一个是武汉的状态，一个是湖北、河南、湖南的状态，一个是上海、北京的状态。我认为美国是类似北京、上海的状态，因为它的病例是输入性的，在有准备的情况下是比较容易控制的。最大的危险是发展中国家，或者说是缺乏良好的医疗和经济资源的国家，试想如果疫情爆发，他们能控制住吗？因此对国际社会、WHO、各国政府以及各国人民来讲，疫苗的制备是非常重要的。
刚才介绍到我是国际疫苗协会前任主席，目前也还担负一些工作。最近我要发表一篇综述，来探讨面对疫情现在要如何做，大家可以看到很多要点，今天先和大家分享一下我的看法。
为什么SARS疫苗研发没有继续下去？
我看到很多人问到，为什么当初SARS疫苗没有继续研发下去？我们知道世界上曾出现SARS，MERS，Zika病毒，有中东的，也有在南美洲发生的，中国也有一些案例。这些病毒爆发后引起了全球的关注，疫苗很热门，但一直没有做下去。
这是多方面因素导致的，不能责怪政府或者科学家。疫情是一过性的，比如SARS和Zika病毒的爆发，目前已知并没有在人类社会里流行，没有流行就面临一个问题，那就是如何在高危人群进行保护实验？除了SARS和Zika，其它的病毒疫苗的制备将来也会面临这个问题。我们知道传统的三期临床实验是需要对症人群的，就像肿瘤药物的疗效需要肿瘤病人去验证。但如果病毒解决后，不再对人群有危险，人群根本没有病，今后发病的也很少，那么国家政府是很难将其列入计划疫苗的，没有一个模式或者社会效益的推动来要求所有人必须接种疫苗。
另外一个现实的问题是，疫苗研发的投资是很大的，从建立厂房到上市变成固定的产品，这个投资谁来做？西方社会很多大药厂觉得研发出疫苗后也无法出售，使得投资没有回报。现在很多科学家以及专家机构讨论疫苗研发，过程很复杂，投入时间长，真正下决策的时候可能疫情已经过去了。
埃博拉疫苗的研发周期
下面我为大家举个例子--埃博拉疫苗的研发。1976年埃博拉疫情爆发，人们经过很长时间才弄清楚病毒的亚型。40年以后，俄国宣布研发出疫苗并上市。但是由于他们对外交流不足，我们也不完全知道这个疫苗的情况。2017年，中国军科院陈薇将军和天津康希诺公司联合研发上市了埃博拉疫苗，目前在国际文献上能查到资料的，也只有他们二期临床实验的结果，这也表明当国家面临非常紧急重要的时刻是有办法做出来的。美国的Merck 制造的产品在2019年获得了上市，这个项目是国际社会共同参与的，是非常完善和全面的。
大家登陆谷歌，输入英文Ebola vaccine，就可以找到一篇关于科学家如何研发埃博拉疫苗的文章，这篇文章是Helen Branswell今年1月所写的调查综述。埃博拉疫苗最初的发明人是Jack Rose，疫苗用的载体是VSV，属于活病毒载体，但对人类致病性非常低。
后来德国著名的病毒学家Hans Klenk认为这是很好工具，将埃博拉的G蛋白安装到这个载体上成为嵌合型载体继续研究。1990年，一个科学家将它带到了加拿大，在加拿大国家微生物安全实验室进行疫苗研究以及动物实验。开始大家担心埃博拉病毒G蛋白是否有毒副作用，在小动物里先证明没有问题，这个工作就继续做下去了，包括在猴子里面获得保护效果。
到了2009年，德国一个科研人员不慎接触到埃博拉病毒，因此向加拿大请求该疫苗的使用。加拿大和德国讨论后，为德国的这位科研人员接种了疫苗，之后人就痊愈了，当然不能证明是否是这个疫苗的作用。加拿大实验室一直希望能够继续研究这个疫苗，后来获得了一个生物小公司NewLink 156000美元的资金支持，终于把疫苗的细胞株做好了。
随后埃博拉反复流行给疫苗的进一步的研究创造了机会。2014年春季西非埃博拉大爆发，而且扩大到三到四个国家，所以NGO、WHO、NIH以及US Army共同合作，由药厂Merck花费5000万美元拿到了NewLink 的许可继续研究，最后以Ring Immunization的方法在几内亚完成了临床阶段保护实验，获得了巨大的成功。这个实验是这样做的：将与埃博拉病人有接触的志愿者分为两组，一组立刻接种疫苗，另外一组在21天以后接种，通过比较两组人感染情况，来证明疫苗的效果，结果发现立刻接种的人病发病比例较低。但之后疫苗仍然受到很多的批评，在2018年在刚果得到又一次使用。前后Merck获得了1亿7千5百万美元的支持建立生产药厂等，终于于2019年在欧盟和美国上市。
是要认真对待的时候了？
从这个故事中我们能够学习到很多，其中一个就是希望大家了解到疫苗的研发生产是非常困难的。研发时间漫长，中途放弃的也有很多，那么此次为什么要研发疫苗呢？就目前对SARS-CoV-2的情况分析，疫苗的成功上市与各国政府和社会的要求密切相关。包括中国在内，我们非常需要疫苗让世界恢复到原来的生活。前些时候很多人猜测这个病毒以后会不会变成流感和我们长期共存。想象一下病毒对我们造成的灾难和影响，我们有多少人还可以安心和它共存呢？短短的18年间，从第一次的SARS，第二次的中东MERS再到第三次的SARS-CoV-2，病毒反复进入到我们的社会，来干扰我们的生活。我觉得这不是偶然事件，需要引起重视和认真对待。
综合这几个方面考虑，研发SARS-CoV-2疫苗下面应该会得到国际社会包括中国各级政府的支持。
你所不了解的疫苗
大家对世界上疫苗的类型可能不太了解。我们以前研发疫苗，根据病原体的形状，基本上可以分为三大类。第一类是活疫苗，例如脊髓灰质炎和天花疫苗，基本不会致病或者轻微感染，有效但是具有安全隐患。第二类疫苗是灭活疫苗，这种疫苗的开发是基于活疫苗不安全，那么可以用化学药品或者高温灭活病毒，就没有被感染的风险了。但是它的免疫原性大大下降。第三类是成功研发的是病原体亚单位疫苗，包括乙肝病毒和人乳头瘤病毒，科学家将病毒编码抗原的一部分取下来，然后利用基因工程的方法在生物工厂表达出来。细菌疫苗的例子是破伤风疫苗，也就是将细菌里面的毒素变成类毒素，它具有抗原性，但是没有致病性，或者肺炎细菌有一些针对糖分子制备出来的疫苗。
疫苗的制备是很麻烦的，主要有两点原因。第一点是因为不是所有的疾病能找到这么理想的抗原，第二点是有的疫苗的病毒抗原免疫原性比较低，所以常常要做一些修饰或者加一些佐剂。从这个角度，科学家们想到另外一个角度，是不是可以利用假病毒（没有致病性，但是有免疫原性）来制备出疫苗。
因此这些年研发出很多的新型疫苗，基本上有三大类。第一类是构建病毒载体。为了让病毒不再具有致病性，科学家将病毒基因进行改造，但是因为改造太多造成免疫原性较低，此外它本身带有病毒的抗原，可能会引发机体对病毒载体的免疫反应，也具有一定的安全隐患。第二类是核酸疫苗，将病毒的蛋白外壳去除，只留下表达蛋白质的载体（DNA质粒或者RNA），将其转移至到哺乳类细胞里面的表达，非常简单通用和安全。但是临床实验发现人体注射后病毒免疫原性非常低，表达的抗原量有限，所以实际上还有很多问题需要解决。第三类是新型材料载体的使用，很多人说利用佐剂或者纳米颗粒来协助核酸疫苗的使用，但是我认为可以作为辅助，真正的使用还有很多问题。
关键的问题是疫苗是如何发挥作用的？虽然我们已经有几百年的研究历史，但是这个基本的问题我们仍旧无法回答。一些科研人员认为疫苗单单设计出结构就足够了，但是还需要考虑是否能够诱导出预期的免疫反应，是否能够精细化生产以及成本问题。所以在疫苗学界，一方面科学越来越强大，大家希望做一件事情能满足各个专业的需要，但另一方面疫苗研发还需要长期的经验探索，可以说这两个方面包含两种学派或者两种思维方式。虽然目前科学设计为主流，但是仍无法解决所有问题，需要经验提供一定的支持。
以上这些总结对我们来说非常重要。下面我讲一下，目前国际上和国内疫苗研发的进展情况。
国际及国内疫苗开发进展
在国际上，首先要提到流行病防范创新联盟（CEPI），专门进行新发传染病疫苗研发的工作。CEPI创立于2017年，总部设立于挪威，它与世卫组织合作，具备充足的资金支持新发传染病的研究。因此1月23号武汉刚刚封城的2天，CEPI就宣布资助3个SARS-CoV-2研发机构，大约2500万美金，分别开展DNA，mRNA以及蛋白质疫苗研究，希望能够加速开发和进入人群实验。组织的目的是加快研发与临床试验的进度，强调全球不同国家平等的使用权利，确保人们够公平的获取疫苗。新闻已经看到了他们研制的mRNA疫苗已经准备上市，现在正在做上市前的各种申报和准备。其次还有NIH疫苗研究中心和一些科学研究单位。例如我们实验室一直在做基础研究和疫苗研究，当年也是最早研究SARS DNA疫苗的。
在国内，国家疫情发展初期各级部门已经成立了科研攻关组，其中有疫苗研发专班，选了8家机构，国家卫健委不久前宣布了五条技术路线，很多单位都在积极开展疫苗研发工作。据我了解，4月底前中国的疫苗和美国的疫苗都能看到真实的临床人体实验的情况。
中国新冠疫苗的5条技术发展路线
中国新冠疫苗的5条技术发展路线是这样的：一是灭活疫苗，中国从改革开放以来疫苗领域发展很快，疫苗公司非常多，但是技术上还是比较落后，最为成功的都是用灭活疫苗的。因此中国这次制备疫苗的任务给了至少3家灭活疫苗研发的企业，能够迅速地进入动物毒理实验阶段，预计不久会看到人临床实验的数据。目前国际上对灭活疫苗是有担忧的，当年RSV的病原测试就出现了安全隐患，所以也不知道究竟可以走多远，好在中国这些年科研单位、大学和企业也在开发疫苗新技术。二是基因工程亚单位疫苗，就是单纯蛋白质疫苗，已经在动物体内进行有效性和安全性研究。三是腺病毒载体疫苗，陈薇院士和康希诺合作的腺病毒载体疫苗就是这一类。四是减毒流感病毒载体疫苗，希望通过滴鼻就可以用。不过腺病毒载体和流感病毒载体疫苗都存在一些缺陷，也在进行实验动物有效性和安全性研究。最后是核酸疫苗，目前DNA疫苗有两个团队，还有一个RNA疫苗研究团队，大家的进展都非常迅速。
疫苗很快就可以有吗？
有人问这个疫苗很容易做成吗？很快就可以有吗？这个问题很难回答。疫苗研究面临着很多的挑战，科学、技术、审评机关、公共卫生以及全球政治家的决策等多个方面的因素决定着什么时候我们才能真正有疫苗。
我们应该保持一定的乐观性。举一个中国的例子，几年前在中国儿童里面爆发手口足病EV71，是一个肠道病毒感染疾病，这个病毒在亚洲地区比较流行，当时中国肩负起了重任，在短短几年当中研发出了一个全世界没有的疫苗。现在中国的疫苗很多是国内自己生产的，也有一些进口的，但是这些年也开展着自己的研究，不过不是很多。手足口病疫苗是非常成功的例子，中国至少有三到四个疫苗上市了，其中最领先的研究机构代表是中国医学科学院昆明所，从2007年至今他们研发的疫苗成功后，具备很好的销售市场，还准备出口到东南亚。从中可以看出，以中国目前的经费和技术的规模，制备出有效的疫苗是非常有可能的。国际或者国内研发出SARS-CoV-2疫苗应该不是问题，问题是何时能够真正用上。疫苗形式很可能不止一种，这个时候商业竞争更加重要，会对疫苗的问世起到很好推动作用。
最后，我们要展望未来。我相信此次疫情终究会被控制的，但是我们还是要考虑如果这次疫情被控制了，未来爆发类似的疫情怎么办？因此国际疫苗界和公共预防家一致认为这次一定要研发出疫苗，为未来也有意义。
针对未来可能出现的流行病，我有以下两点建议：
因为SARS-CoV-2和SARS有很多相似性，如果我们研发出一款针对二者之一的疫苗，那么可以通过使用同一个疫苗平台，用更换抗原来达到预防的目的。疫苗的制备不仅需要前期科学技术的研究，后期上市等流程非常复杂，这样做可以减少生产上市的时间。
另外一种可以考虑制备广谱性的疫苗，一个疫苗能对多种病毒都具备防护能力，包括SARS和SARS-CoV-2，这样今后大家就不会担忧爆发一种病毒就要专门研发一种疫苗，每次爆发另一种就要重新研制疫苗。
Q & A提问与解答
Q1：请问为什么流感每年都发生，但SARS并不是？
卢山：最近有很多人将流感和SARS进行比较。目前在人群里流行的流感病毒分为A型、B型、C型3种，其中C型不感染人，A型和B型感染人，A型和B型包含很多亚型，A型的亚型有16种，传染人的有A1和A3，目前流感病毒也没有能长期有效的疫苗预防其感染，流感病毒经常会发生突变，在人群和动物内进行传播，所以我们自身的抗体不能完全控制住流感，长久以往我们就和流感共存了，但是SARS-CoV-2是一个新发传染病，它的变异没有流感那么快，所以经常发生的可能性目前看还不是太大。
另外，SARS的来源与流感不一样，石老师可以解释这个问题，它来源于蝙蝠，把它传染到人群的渠道控制住就不会在人类生活中流行。我想这应该是SARS没有再次流行的主要原因。
Q2：请问按目前的情况，卢山老师估计最快什么时候有一个有效的疫苗可以上市？
卢山：这个很难说。疫苗上市包括多个群体的努力，包括科学家，厂家/企业，国家和社会。第一批疫苗大概两个月就可以研究出来，但真正比较完善的，大概要三到六个月以上。疫苗研究出来之后需要各个国家的FDA和政治领导人做决定是否需要继续生产上市，当然也要根据流行病的情况，这里包含很多变量。有时候一个重要决策会议讨论就可以进行两三个月，因此这个上市的时间是很难确定的，科学家没有办法做出预测。但是至少从疫苗领域来讲，这次大家会尽一切力量往前推动，我个人感觉，中国做出来的几率非常大。因为全球其他国家无法像中国投入如此巨大的资金支持，这是中国的优势。
Q3：目前，各国都在开展疫苗研发工作。钟南山说，美国称疫苗九月份就可以用在人身上，中国也在赛跑，估计前后不会差太多。您怎样看中美在疫苗研发上的不同？疫苗的研发将会带来怎样的成果？
卢山：中美在疫苗工作上都很努力，都有多种技术路线的开发工作，预计分别都会有不同的疫苗进入人体实验。最终是否能真正在大面积人群使用，需要看疫情的发展如何。
Q4：想就Moderna mRNA疫苗的研发思路跟您请教，Spike Glycoprotein虽然是COVID-19结合人体细胞上相应受体的罪魁祸首，但不是理想的抑制路径，有突变位点，是不是还是核衣壳蛋白（N蛋白）更好一些? 为什么Moderna不围绕N蛋白区域进行疫苗研制?
卢山：我不能代表Moderna回答。但是任何工作都是要一步一步来做，N蛋白可以成为保护性抗原需要更多的研究证明。
Q5：您在讲座结尾提到的“广谱疫苗”构想，具体该如何实现呢？如果能做出广谱抗冠状病毒或其他病毒的疫苗，是不是会逆转人类面对新发传染病时的被动局面？
卢山：是的。但那是为今后考虑的，目前仅仅针对这次的新冠病毒也是马上需要的。(本文来自澎湃新闻，更多原创资讯请下载“澎湃新闻”APP)
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