柳叶刀：从首批感染者的临床特征窥见病程
2020年1月24日，医学研究期刊《柳叶刀》（The Lancet）网站推出了“新型冠状病毒”专题并发表了最新的两项研究。研究表明，新型冠状病毒（2019-nCoV）似乎会引起与严重急性呼吸道综合症（SARS）类似的症状，并且该病毒能在人与人之间以及城市之间传播。
在第一项研究中，黄朝林及其同事报道了实验室确诊的首批41个病例的汇总发现。来自中国武汉的早期数据表明，2019年新型冠状病毒（2019-nCoV）的最初41例病例存在与严重急性呼吸道综合症（SARS）相似的症状。41个病例中，有27例均有在武汉某海鲜市场的直接暴露史，该市场被认为是源自动物的初始感染的发生地。全部病例都有病毒性肺炎的临床表现。该病的严重程度令人关注：近三分之一病例发展为需要重症监护的急性呼吸窘迫综合征；6例患者死亡；5例有急性心脏损伤；4例需要人工通气。
同时发表的第二项由香港大学的Jasper Fuk-Woo Cha及其同事的研究，则报告了新型冠状病毒（2019-nCoV）在同一家庭的六个成员中的人际传播和城际传播。
这些早期但重要的发现涉及少数患者，对该病的起源、流行病学、人际传播的持续时间以及临床表现等问题的认识尚存在巨大不足，需要通过进一步研究弥补。作者强调，需要通过细致监控，积极追踪接触者，大力搜寻动物宿主以及向人类传播的途径，才能最大程度地遏制2019年新型冠状病毒（2019-nCoV）的感染机会。
针对目前和未来的卫生紧急情况，柳叶刀所有相关研究内容都将完全免费获取。
下文编译自专题第一篇研究《中国武汉市2019年新型冠状病毒感染患者的临床特征》，报告了本次新型流感病毒疫情的流行病学、临床特征、实验室检查数据和最终的临床结局。基本情况
近期在中国武汉市发生的群聚性肺炎病例是由一种新型的β属冠状病毒即2019年新型冠状病毒（2019-nCoV）引起的。
所有疑似2019-nCoV的患者均被送往武汉市的指定医院。截至2020年1月2日，武汉市共有41例入院患者经实验室确诊感染了2019-nCoV。
（本文相应图表均源自柳叶刀网站，仅做翻译处理。）
患者特征
大部分感染的患者是男性（41例患者中的30例[73%]）；不到一半的人患有合并症（13例[32%]），包括糖尿病（8例[20%]）、高血压（6例[15%]）和心血管疾病（6 例[15%]）。感染患者中，20例（49%）年龄在25-49岁之间，14例（34%）年龄在50-64岁之间（图1A），中位数年龄为49.0岁（IQR 41.0–58.0）。
截至1月2日，在研究的41名患者中，没有儿童或青少年受到感染。在41例患者中，有13例[32%]因需要高流量鼻插管或更高水平的氧气支持措施来纠正低氧血症而被送入ICU。
41例患者中有27例[66%]有华南海鲜市场接触史。发现一个家庭集群感染病例。
临床表现
发病时的常见表现为发热（41例中的40例[98%]）、咳嗽（31例[76%]）以及肌痛或乏力（18例[44%]）；较不常见的症状有咳痰（39例中的11例[28%]）、头痛（38例中的3例[8%]）、咯血（39例中的2例[5%]）和腹泻（38例中的1例[3%]）。
半数以上的患者（40例患者中有22例[55%]）出现呼吸困难。从发病到出现呼吸困难的中位时间8.0日。从症状发作到首次入院的中位间隔时间为7.0日，出现呼吸短促的中位间隔时间为8.0日，出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的中位间隔时间为9. 0日，到施行机械通气的中位间隔时间为10.5日，到收入ICU的中位间隔时间为10.5日。
患者入院时的血常规显示白细胞减少（40例患者中的10例[25%]）和淋巴细胞减少（26例[63%]）患者）。5例患者过敏性肌钙蛋白I（hs-cTnI）显著升高，诊断为病毒性心肌损伤。
全部41例均显示胸部CT异常。其中40例（98%）双侧受累。ICU患者入院时胸部CT影像典型表现为双侧多发小叶和节段性实变（图3A）。非ICU患者的代表性胸部CT影像表现为双侧磨玻璃影和节段性实变（图3B）。后续的胸部CT影像表现为双侧磨玻璃影，实变消失。
胸部CT影像比较。A为ICU患者，B为非ICU患者。
所有患者均有肺炎症状。并发症主要包括急性呼吸窘迫综合征（41例中的12例[29%]）、RNA血症（6例[15%]）、急性心脏损伤（5例[12%]）和继发性感染（4例[10%]）；表3）。4名（10%）患者需要有创机械通气，其中2例（5%）患者因难治性低氧血症行体外膜氧合作为挽救疗法。
治疗
所有患者均接受基于经验的抗生素治疗，其中38例（93%）患者还用了抗病毒治疗（奥司他韦）。此外，有9名（22%）患者佳用全身性糖皮质激素。
关于糖皮质激素
考虑到SARS-CoV、MERS-CoV和2019-nCoV感染可诱导大量细胞因子，糖皮质激素常被用于治疗重症患者，期待能够减少炎症引起的肺损伤。但现有证据表明，是否接受糖皮质激素治疗对SARS和MERS患者的死亡率没有影响，反而会延迟病毒的清除。因此，根据WHO的临时指南，全身性糖皮质激素不应惯常给予。
本文研究的患者41例经实验室确诊的2019-nCoV感染患者中，非ICU患者极少有使用糖皮质激素，出现 ARDS的重症患者中不到半数使用了中低剂量的糖皮质激素。迫切需要进一步的证据评估全身性糖皮质激素治疗对2019-nCoV感染患者是否有益。
关于抗病毒治疗
尚无证据证明抗病毒治疗对冠状病毒感染有效。在一项历史对照研究中，SARS-CoV感染者联用洛匹那韦和利托那韦获得了较大的临床收益（不良临床结局减少）。在沙特阿拉伯， Arabi及其同事对感染MERS患者中启动了一项干扰素β-1b、洛匹那韦和利托那韦并用安慰剂组控制的对照试验。临床前证据表明，雷姆昔韦（广谱抗病毒核苷酸前药）对治疗MERS- CoV和SARS-CoV感染可能有效。2019-nCoV是一种新兴病毒，针对该病毒导致的疾病尚不存在有效疗法。由于指定医院具备洛匹那韦和利托那韦联合用药的条件，因此已快速启动了一项随机对照试验，以评估洛匹那韦和利托那韦联合用药对2019-nCoV感染住院的患者的疗效和安全性。
并发症
并发症包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS）（12例[29%]）、RNA血症（6例[15%]）、急性心肌损伤（5例[12%]）和继发性感染（4 例[10%]）。 13例（32%）患者被送入ICU，6例[15%]死亡。
患者的治疗结局
首例确诊患者的症状发作日为2019年12月1日。他的家人均未出现发热或任何呼吸道症状。在第一个病例和以后的病例之间未发现存在流行病学联系。
第一例死亡患者持续暴露于海鲜市场，随后因发热7日、咳嗽和呼吸困难入院。该患者发病5日后，其妻子（53岁，无海鲜市场接触史）也出现肺炎症状并入院隔离。
截至2020年1月22日，41例患者中28例（68%）出院，6例（15%）死亡。出院标准是退热10日以上，胸片改善，并且上呼吸道样本无病毒。
必要的解释、讨论和建议
2019-nCoV感染引发了与SARS冠状病毒类似的、群聚性的严重呼吸系统疾病，并且与ICU入院率和高死亡率相关。对该病的起源、流行病学、人际传播的持续时间以及临床表现等问题的认识尚存在巨大不足，需要通过进一步研究弥补。
这些患者的临床表现与SARS-CoV非常相似。重症患者发展为急性呼吸窘迫综合征，需ICU收治和氧治。从入院到ARDS的时间间隔短至2日。在此阶段，由于本文研究的41例患者中6例（15%）死亡，因此2019-nCoV的病死率高。
死亡人数正在迅速增加。截至2020年1月24日，中国报道了835例实验室确诊的2019-nCoV感染病例，其中25例死亡病例。
在中国许多省份以及其他国家已有输出病例的报道；武汉市出现医护人员感染。迄今各种证据表明，2019-nCoV存在人际传播。我们担心2019-nCoV可能已具备高效的人类传播能力。因此，我们强烈建议采用预防空气传播的措施，例如佩戴经过密合性测试的N95呼吸器和其他个人防护器材。
为防止该疾病在诊疗2019-nCoV感染患者的医疗机构中传播，应密切监测医疗工作者是否出现发热和呼吸道症状。一旦怀疑该病，应立即做呼吸道样本检测。暴露于2019-nCoV的医护人员应检测血清抗体以便发现无症状感染。
与SARS-CoV和MERS-CoV的比较
我们注意到2019-nCoV和先前的β属冠状病毒感染之间的临床特征存在相似。
本文研究的患者大部分表现为发热、干咳、呼吸困难和胸部CT显示双侧磨玻璃影。这些2019-nCoV感染特征与SARS-CoV和MERS-CoV感染特征有类似。然而，2019-nCoV感染患者罕见明显的上呼吸道体征和症状（如流涕、打喷嚏或咽痛 ），说明病毒的靶细胞可能位于下呼吸道。
此外，2019-nCoV患者罕见肠道体征和症状（例如腹泻），但是约20-25%的MERS-CoV或SARS-CoV感染的患者出现腹泻。应对粪便和尿液样本应进行检测，以排除现阶段尚不了解的替代性传播途径存在的可能。
SARS-CoV和MERS-CoV据信均源自蝙蝠，这些感染分别经果子狸和独峰驼传染给人。对SARS-CoV和MERS-CoV的广泛研究导致在蝙蝠身上发现了许多类SARS和MERS的冠状病毒。2013年，Ge及其同事报道了从蝙蝠身上发现的一种类SARS冠状病毒的完整基因组序列，该病毒具有使用人ACE2作为受体的能力，因此具有在人细胞中复制的潜能。
SARS-CoV或MERS-CoV异常高致病性的病理生理学原因尚未被完全理解。对2019-nCoV感染的特征以及对发病机理的阐释尚需进一步研究。尸检或活检研究将是了解该疾病的关键。
研究的局限性
我们的研究存在下列局限性。首先，41例患者中的大部分患者的确诊依据是下呼吸道样本，没有同时提取患者的鼻咽拭子样本以调查上下呼吸道样本之间病毒RNA检出率的差异。对于18例病毒RNA未检出的患者，未进行血清学检测以确认2019-nCoV抗体是否升高。
其次，由于病例数有限，难以通过多变量调整方法评估疾病严重程度和病死率的宿主风险因素有哪些。本研究仅涉及少量入院患者的病例，收集较大范围人群的标准化数据将有助于进一步澄清该病的临床表现、自然病史和风险因素。需要对门诊、基层医疗机构和社区环境的发病情况进行进一步研究，以了解该病临床严重程度的全貌。同时，对统计检验和p值的发现的解释应当谨慎，p值不显著并不一定能排除ICU患者和非ICU患者之间存在差异的可能。
第三，由于不久以前才确认了致病病原体，因此尚无病毒载量和抗体滴度的动力学数据。最后，我们研究中潜在的暴露偏倚，可能解释了为什么这个病人样本中没有儿童或青少年患者的报道。后续的研究应当努力回答这些问题。
结语
为防止2019-nCoV成为全球健康威胁，仍需要对其进行深入研究。快速可靠的病原检测和基于临床描述的、可行的鉴别诊断对于首次接触可疑患者的临床医生至关重要。由于2019-nCoV具备大流行的可能，必须实行密切的监测来观察该病毒未来的宿主适应性、病毒进化、传染性、传播性和致病性。
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