流感十年间：神药、疫苗和上不去的接种率
记者 | 金淼
编辑 | 任悠悠 许悦
“整整100年，科技发生了翻天覆地的变化，有了原子弹、互联网，现在AI、区块链都出现了，但还是治不好流感。”——《流感下的北京中年》
2019年的流感季是从各地紧张布局流感疫苗开始的，据浙江在线10月11日的报道，今年的流感疫苗正陆续到货。
流行性感冒简称流感，是由甲型、 乙型或丙型流感病毒引起的急性经呼吸道传播的传染病，其中甲型流感常造成世界范围内大流行。
流感是个过于宏大的问题，向上可延展到防疫法律法规的制定，中游是药物疫苗供应保障，向下则牵扯到患者科普，有太多面向。界面新闻此前曾报道过，国内流感死亡人数和上报口径问题，而此次则是一些十年间的梳理。
H1N1后十年
打开美国疾控中心首页，最显眼的位置是《十年之后：2009年流感大流行后的进步》专题入口。
2009年3-4月，在北美发现新的甲型H1N1流感病毒，引发了本世纪的第一次流感大流行，在不到半年的时间里迅速传遍全球。当年6月，WHO将甲型H1N1流感警戒级别调至6级，意味着甲型H1N1进入全球大流行。
美国疾控中心估计，世界范围内约有15.2万至57.5万人在2009年中死于H1N1流感。而国内当年共报告14.7万发病病例，死亡652例 。
除了2009年的流感大流行，在这个专题的导航栏里介绍了自20世纪以来的各次流感大流行，其中包括造成5000万人死亡的1918年西班牙流感。
在2009年甲型H1N1流感流行后的10年里，国内民众经历了过一针难求的流感疫苗、抢不到的奥司他韦。
2018年年初那一篇《流感下的北京中年》，似乎是十年间让人们第一次意识到流感凶猛的契机。作者岳父因流感导致肺部大面积感染，从入院到火化不到一个月。ICU、人工肺，人们第一次直观的将流感同死亡联系到了一起。
实际上，世界卫生组织统计，全球每年因流感约导致65万人死亡，换算到秒，每48秒就有一个人因流感去世。
半年前，在流感疫苗短缺时，界面新闻记者采访疫苗科普作者陶黎纳如何真正让人们意识到流感的严重性，把流感疫苗的接种率提升上去，陶黎纳想了想回，“再有一篇《流感下的北京中年》，人们才能再认识到流感的严重。”
流感“神药”奥司他韦
根据国内《流行性感冒诊疗方案（2018年版）》抗流感病毒药物部分，神经氨酸酶抑制剂（NAI）对甲型、乙型流感均有效，其中包括奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦。
但是相较于上述少有人问津的《方案》，奥司他韦最近几年进入人们视野则是因为恐慌式抢购和各种滥用。
回忆2017-2018年那场流感，刘景（化名）也经历过《流感下的北京中年》中一药难求的奥司他韦。
“我家小孩是在幼儿园被传染的流感，孩子又传给了爷爷，俩人先后流感。当时医生给孩子开了半盒药，5片，孩子开药没困难。但是当时大人开比较难，院里货比较少，医生说爷爷状态还行，起初没给开，我们坚持让医生开，医生才开了3片。”
奥司他韦，原研厂家罗氏，1999年在美国FDA获批上市，2002年奥司他韦在国内获批，经历过流感季求药的人也许更熟悉它的商品名——达菲。
在WHO的流感大流行预案中，强调了抗病毒药物储备的重要性，推荐各国储备的抗病毒药物需要覆盖全国人口的20%，虽然不同国家储备量相较于推荐量有所不同，但是根据中国医学科学院池慧等人在《国外部分国家甲型 H1N1 流感防控经验及其对我国的启示》写到，2009年时，国内抗病毒药物储备量仅为2%，无法得知国内当下奥司他韦储备情况。
针对近年来，流感季奥司他韦在医院一药难求的情况，问药师创始人冀连梅表示，医院进购奥司他韦一般依据以往使用量进行预估，“奥司他韦的断货一般都是一些非理性的抢购造成的。”
虽然未过专利保护期，但由于2005年全球禽流感爆发，各国订单大幅增加，罗氏的产能供应不足，为满足疫情需要，2005年、2006年罗氏在国内先后授权上海中西三维药业和东阳光生产奥司他韦，前者商品名为奥尔菲，后者名为可威。
根据艾美达2016年以来的全国样本公立医院奥司他韦销售数据显示，2016年至2019年前两季度，可威在样本公立医院市场份额皆为85%以上，达菲在样本公立医院的市场销售份额则从2016年10.71%上升到今年前二季度的14.8%，中西三维的奥尔菲自2016年起在样本公立医院销售份额不足1%，今年前两季度在样本公立医院销售额则可忽略不计。
可威目前为东阳光的核心产品，在今年东阳光中期实现30.71亿的营业收入中，可威的销售收入占到了29.3亿。
东阳光今年半年报中销售费用较去年同期增长166.67%，在报告中，东阳关表示销售费用的增长主要系报告期内加大对药品的学术推广，同时为新增药品品种推广，销售队伍提前扩容综合导致。其中学术推广费从去年同期的1.93亿增长至6.65亿。关于药企推动科普，则引发质疑，是否会将民众对流感预防的有关知识从疫苗所主导的一级预防，后延至二级、三级的流感临床前期或临床期药物预防。
2018年卫健委在新版《流行性感冒治疗方案》中建议将奥司他韦列为流感的一线治疗方案，并扩大了处方范围。2019年医保目录中将奥司他韦的报销范围从“限有明确甲型流感诊断且为重症患者的治疗”放宽到“限重症流感高危人群及重症患者的抗流感病毒治疗”。
目前国内奥司他韦说明书上适应症为：1、用于成人和 1 岁及 1 岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗。2、用于成人和 13 岁及 13 岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。
近年来，业内一直有声音称，奥司他韦已经从治疗用药转为防御型用药，不单单依赖流感疫情进行销售，奥司他韦市场进一步扩容。
“这次医保适应症确实扩大了适用人群，但是还是用于流感的高危人群，我不担心这种扩大会导致滥用，我担心的是一些其他的治疗目的，比如手足口、胃肠炎，这些乱用才可能导致滥用。”冀连梅表示。
北京三甲医院药剂师接受界面新闻采访时表示，实际上目前医保的适用范围是缩小了药物的适应症，防止临床滥用。“使用奥司他韦必须有充分的专业评估，此次是从医保支付上对无意义的滥用加以限制。”
而作为目前少数几个能够应对流感的药物，近年来多篇论文都担心滥用奥司他韦是否会发生耐药。一旦耐药，是否会造成无药可用的状态。
打不够和打不上的疫苗
在家中两人遭遇了2018年年初的流感后，刘景决定在2018-2019流感季来临前，全家去注射流感疫苗。
接种流感疫苗是目前最重要且最具成本效益的预防流感措施。根据WHO的数据显示，如果流感疫苗的抗原与流行的病毒吻合，流感疫苗对65岁以下健康人群提供的保护能够达到70%至90%。但是，由于每年需要WHO预测当年毒株，如果毒株不匹配，疫苗的效力则通常低于20%。
即使疫苗效力不好，如果接种人群的覆盖率占到总人口的40%的话，疫苗仍然可以挽救成千上万人的生命。
但是和不断放量的奥司他韦形成鲜明对比的是，流感疫苗自2009年起整体批签发持续下降，近几年来国内流感疫苗接种率皆不足2%。
2010年甲流疫苗批签发7200万剂，流感疫苗（不含甲流）批签发则为6116.1万剂。根据中国疾病预防控制中心公共卫生硕士高雪在《流感大流行期间急性呼吸道感染患病、态度、知识和行为调查》一文显示，其于2009年11月第-2010年3月进行了6次甲型H1N1流感疫苗接种率抽样调查显示，6次中最高一次接种率为14.6%，最低为9.4%
业内人士表示，2009年、2010年，流感大流行使得当年民众对流感重视程度高，接种意愿强烈，“在流感大流行阶段，流感疫苗接种率会显著高于非流行时期。”
但近年来随着接种率的走低，防疫人士最大的疑问是，为什么治疗性的药物销量要远远好过预防性的疫苗，毕竟后者才应该主导流感防疫。
而到了2018-2019的流感季中，由于国内四家流感疫苗企业未获得签发，仅有1612万剂流感疫苗获得批签发，国内市场中流感疫苗的数量达到十年中最低水平。
刘景一家对于流感的重视已经够了，但是直到2018年12月份接种点到货，才打上流感疫苗。根据《中国流感疫苗预防接种技术指南2018-2019》中关于接种时机的建议则是由于各地每年流感活动高峰出现的时间和持续时间不同，最好在10月底前完成免疫接种。
在2018-2019流感季前后，不少地区反应流感疫苗断货。但实际上，在今年1月份卫健委的一次发布会上，国家卫生健康委疾控局副局长雷正龙表示，当时采购到位的流感疫苗为1426万剂疫苗中，实际接种1097万例。
不同于其他疫苗，有效期时间长，可以库存到下一年使用。流感疫苗需要每年根据WHO推荐的毒株进行生产，由于毒株变化和疫苗效力问题，保质期只有一年。各地只能预测自己当年的需求进行采购，而在疫苗实行一票制后，已经销往各区域的疫苗，没有办法实现再次调配。
在国内季节性流感疫苗除北京等少数地区由政府采购免费给老人、儿童接种外，大多数地区流感疫苗属于二类苗，没有疾控要求的一类苗95%以上的接种率，流感疫苗每年的接种率不足2%。而即便是在为中小学生和老人提供免费疫苗的北京，北京疾控在2018年11月公布的数据显示，截至2018年11月6日，该流感季学生接种2.3万支流感疫苗，60岁以上老年人接种18.2万支。
“你说北京没有流感疫苗接种率要求吗？有。但是民众不来打，疾控有辙吗？能像一类苗那样，入学查验接种证，要求补种吗？”原疾控工作人员反问到。
流感疫苗的特殊性
由于流感疫苗的接种直接和流感疫情相关，有投资人接受采访时表示，可以将流感疫苗纳入到一类苗中，即便不纳入到一类疫苗，也应该加强对企业风险的预测及当年流感疫苗的批签发数量进行规划，减少此前因四家流感疫苗主要生产企业都遭遇黑天鹅事件给疫苗供应带来的影响，也能够帮助企业更好规划当年产量，减少折损。
2016年，WHO就曾建议中国将流感疫苗纳入到一类苗中，由政府采购。但是流感疫苗需每年接种，并且一旦全员接种或者针对高危人群接种，无论是开支还是接种点能否应对每年几亿人次的压力，都是不小的挑战。
业内人士在接受采访时表示，近期国家针对一类苗和季节性流感疫苗都计划储备，试图解决供应问题。“季节性流感疫苗可能是因为去年短缺引起重视的。”但是目前国内上市的季节性流感疫苗有效期只有一年，即便在流感疫苗中主要毒株未出现太大变化的情况下，是否能够应急还很难说。
由于流感毒株每年发生变化，而WHO在每年二月就要给出下半年流感季的毒株建议，中间病毒突然发生变化的风险较大，2009年流感疫苗和当年的甲流毒株就不匹配，因此才需要当年紧急情况下研发H1N1疫苗。
近年来，广谱流感疫苗的研发也在进行，广谱流感疫苗是在发生抗原转变或漂移的情况下也可针对不同毒株的通用性位点提供免疫保护，从而延长疫苗有效期。
除此之外，国内目前流感疫苗都是通过鸡胚细胞进行培养，每年流感疫苗企业需提前向供应商订购鸡胚，即便当年流感疫情爆发，企业很难在短时间内采购到其所用的鸡胚，从而可能导致流感疫苗的短缺。但受到不可控疫情影响，流感疫苗需要更加灵活，在大流行时需要快速生产以实现疫苗供给。
国外市场上已经有基于重组蛋白技术的流感疫苗，除不依赖鸡胚供应外，有数据显示，此类流感疫苗在50岁以上的人群中，有效性能够提高30%。
“如果不说这些，大众觉得流感没那么严重，但是说了这些，有可能会引起恐慌式的接种，疫苗供应不上了。”一个业内人士接受采访时表示，恐慌和漠视对待整个防疫来说则是两极，处在两极的疫苗企业在规划下一年的投放量时，则要面临更多的不可控因素。
对了，即便2009年甲流大流行，国内接种了1亿多剂疫苗，接种率较近年来显得遥不可及，但是同期美国3亿人则接种了1亿多剂次疫苗。
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