礼来新药2期临床试验达到终点，阿尔茨海默症药物开发迎来曙光？｜新药界
记者 | 原祎鸣
编辑 | 谢欣
1月11日，礼来公司宣布，其阿尔茨海默症在研新药donanemab在一项2期临床试验中达到主要临床终点。与安慰剂相比，donanemab可显著减缓早期阿尔兹海默病疾病进展，患者认知和日常功能复合指标（iADRS）下降较安慰剂减缓了32%。该消息公布后便迅速引起了业内的广泛关注。
根据国际阿尔茨海默症协会发布的《2018年世界阿尔茨海默症报告》，截至2018年，全球共有5000万阿尔茨海默症患者，社会相关成本达1万亿美元，而随着人口老龄化的趋势，预计到2030年全球阿尔茨海默症患者将会达到8200万人，2050年将达到1.52亿人。
但几十年来，阿尔茨海默症临床尚缺乏有效的治疗方法，唯一可用的治疗方法是试图恢复大脑中神经递质水平的药物，但这类药物只能对症治疗，并且最多只有适度的效果。
另一方面，根据美国药品研究与制造商协会2018年发布的报告，阿尔茨海默症药物研发失败率高达99.6%，在1998-2017年期间，全球已有146个阿尔茨海默症药物在临床中遭遇失败，其中不乏许多已进入三期测试阶段的项目，而仅有4个药物最终成功上市。
此次礼来的donanemab则是一款靶向N3pG-β淀粉样蛋白（β-amyloid）单抗，本次2期临床试验总计入组了272名早期阿尔茨海默病患者。这些患者在加入临床试验时不但接受了认知能力的检测，还通过成像手段对大脑的淀粉样蛋白和tau蛋白的沉积进行了检测。他们分别被随机分组接受donanemab和安慰剂的治疗。
在接受治疗76周之后，对评估认知能力和日常功能的综合指标的分析显示，与安慰剂组相比，donanemab组的综合指标降低速度延缓了32%，达到了试验的主要终点。
此外，对淀粉样蛋白沉积的成像检测显示，接受donanemab治疗的患者大脑中的淀粉样斑块大幅度减少。根据一份使用名为Centiloid的评估淀粉样蛋白水平量表，患者大脑中的淀粉样斑块水平平均下降了84个单位。他们的基线水平为108，而低于25被认为是淀粉样蛋白扫描结果为阴性，与健康人群相仿。
不过需注意的是，该试验为2期临床试验，donanemab的最终疗效还有待更大规模的3期临床试验检验。
值得一提的是，近几年来，阿尔兹海默症相关药物的研发几乎都是基于“淀粉样蛋白假说”。该假说的主要内容为，阿尔兹海默症患者的发病机制可以概括为，大脑内异常沉积的淀粉样蛋白（Aβ）导致阿尔兹海默患者大脑损伤和意识衰退，而同时，淀粉样蛋白的异常堆积也会导致该蛋白的降解出现问题。
但此前已有多个由于基于“淀粉样蛋白假说”的临床药物相继折戟，学界业界也开始重新审视此理论，对这一假说的质疑未曾停止。
不过，虽然多个基于淀粉样蛋白假说机制研发的阿尔茨海默症新药均遭失败，但也并非没有曙光出现。除了本次donanemab的二期积极数据外，美国渤健与日本卫材开发的淀粉样蛋白机制药物aducanumab也已在欧美递交上市申请，aducanumab可谓是最近几年最受关注的在研阿尔茨海默症新药，但其三期临床试验过程历经波折，试验数据也备受争议。如果获得批准，其将成为在美国数十年来首个旨在延缓阿尔茨海默病进展的疗法。
此外，也有一部分原因是由于早期FDA（美国食品药品监督管理局）对阿尔茨海默症药物的临床药效判定标准是对认知能力和记忆的改善。但早期阿尔兹海默症患者并没有这两个方面的表现，而晚期的重症患者如果药物效果不够强又很难展示出药物的疗效，因此大量药物在临床阶段折戟。
此外，阿尔兹海默症的早期检查困难也使药物的研发难度雪上加霜。目前阿尔兹海默症的临床确诊仍然严重依赖核磁共振成像，PET成像，脑脊液蛋白标记物定量等创伤较大或成本较高的检测方法。在很多人不愿意承受高成本高创伤的情况下，依赖神经心理学测验等检查方法就成了普遍方法。
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