疫情药物研发的历史 也是一部现代文明进化论
原创 康路 江晓川 棱镜
作者 | 康路 江晓川 编辑 | 张庆宁
出品 | 棱镜·腾讯小满工作室
新型冠状病毒肺炎不是孤案。
医务工作者发表在《上海预防医学杂志》的研究显示，近30年来，全球新发传染病约40种，除新发现的，还有些是由于菌株变异、药物耐药、易感人群身体功能变化，从而死灰复燃的传染病。
人类社会与传染病的斗争从未停歇，时而人类占据上风，发明各式药物，压制疫情流行；时而疫病反扑，发生变异，让更多人进入生死场。
在研发投入巨大、盈利预期不明之间，专利保护制度与公共健康权益之间，冲突不断。
好在，相对于中世纪私人慈善家的孤军突进，300多年后的政府部门、私营部门、慈善组织、国际合作组织，针对传染病防控，已经创造出愈发多元的药物供给机制。
疫情药物研发史，同样是一部现代文明进化论。
青霉素出世：政府搭台，药厂唱戏
19世纪之前，传染病控制主要由私人慈善家自愿提供：寺院自办的公益经营，或者发动信徒们募捐。
而后，政府成为传染病防控的主体，通过征税来筹集款项。
私营部门逐步登场，它们自筹资金、运作灵活，在赚取利润的同时，为公共卫生计划的开展提供了大笔资金，帮助政府部门打击疫病。
一个案例来自青霉素，曾经被称为“奇迹药物”。
研究者说，青霉素开发的巨大规模和复杂性，标志着制药业开发药物的新时代，而二战使得各大药厂与政府间开展大量合作，这为今后的公私合伙关系奠定基础。
青霉素在1928年被发现，这是人类历史上从未有过的强大抗菌素，能够杀死脑膜炎球菌、白喉杆菌、链球菌等导致众多人丧命的致病菌。
在青霉素大规模应用前，很多人因为常见外伤而离世。例如，就在青霉素1941年实验期间，43岁的英国警察亚历山大就因修剪玫瑰时划伤嘴巴侧面，进而造成眼部、面部及肺部感染而离世。
青霉素在问世后的十几年中均没有得到大规模临床应用，其中的核心桎梏是大规模生产技术未能发明。
1940年代，英国皇家海军医学院在生产青霉素
随着二战爆发，为应对咄咄逼人的德国军队，英国人的工业设施优先处理战争需求，他们无力在本土改进青霉素的生产工艺以满足大规模需求，转而向美国求助。
1941年，牛津大学生化学家弗洛里（Howard Florey）携团队来到美国，希望劝说几家大制药厂投资研发大规模生产青霉素的工艺，最初遭到“无情拒绝”。
而后，弗洛里拜访了老朋友理查兹（Alfred N. Richards），他是美国科学研发办公室医学研究委员会的主席，通过自己的人脉联系到四家药厂。
这四家药厂分别是默克、施贵宝、礼来，以及辉瑞。理查兹告诉药厂负责人，生产青霉素是在为国服务，并且联邦政府将提供支持。
政府机构、科学家，以及药厂的研究代表们终于坐在一起，他们开了好几次会，确认了青霉素生产工艺的改进前景。
不同药厂分别选择了化学合成或生物发酵两种不同的技术路线，但他们都同意分享各自的研究进展。
为解决从实验生产规模到量产规模过程中所遇到的问题，药厂发挥了重要作用，他们验证了发酵路线这一生产工艺。
早期用于生产青霉素的设备
1944年，辉瑞建成世界首家青霉素商用量产工厂，产量达到每月4500万单位，利用新发明的深罐发酵技术，成为世界最大的“奇迹药物”生产者。
那时，二战激战正酣，战士们常常因为外伤造成的感染而丢掉性命，青霉素能大大减少这类非战斗性减员。1944年，美国副总统华莱士还将青霉素作为国礼赠给中国。
由于青霉素的战争需求量与日俱增，美国战争生产委员会承担起提升药物产量的职责，该委员会从175家药厂中筛选出21家加入青霉素生产计划。
为满足生产目标，战争生产委员会最大限度地满足了包括雅培、立达在内各家药厂的需求，资助其建造新的生产车间，允许私人投资加速折旧等。
这些药厂生产的青霉素同样由这一机构负责调配，优先满足军事需要，为盟军战士提供救命药。
1944年初开始，青霉素产量急剧增长，从1943年的210亿单位跃升至1945年的6.8万亿单位。
这使得美国政府于1945年取消限制，任何人都可从药房购买青霉素。
药厂押注商业，捕猎“丙肝神药”
除了药厂与政府的通力配合之外，历史上许多堪称成功的药品，来自药厂的独立行动，他们押注商业前景，“捕猎”优质药物。
“丙肝神药”的索非布韦（Sovaldi）让美国药厂吉利德一举成名。这款“神药”是吉利德2011年通过一宗收购所得。
索非布韦诞生于Pharmasset公司，是一家1998年成立、专注于抗病毒领域的生物技术公司，在艾滋病和乙肝、丙肝领域均有研究项目。
2007年，担任该公司高级副总裁的科学家索菲亚（Michael J. Sofia）在药物发现过程中，筛选出一种能够有效抑制丙肝病毒复制的新药——索非布韦，这款药也以他的名字命名，以纪念他的贡献。
丙肝病毒经血液传播，会引起急性或者慢性肝炎。世界卫生组织说，丙肝的严重程度从持续几周的轻微病症（如黄疸、腹痛、关节疼痛）到终身严重疾病（如肝硬化和原发性肝癌）不等。
2010年，索非布韦进行人体实验。
2012年，吉利德以112亿美元的价格收购了Pharmasset，也将这款在研药收入囊中。据报道，吉利德聘请的并购投行美林美银和巴克莱，在讨论Pharmasset估值的过程中，“评估了索非布韦未来可能的售价”。
吉利德于2013年4月提交了索非布韦与利巴韦林联用的新药申请，并于2013年10月获得FDA（美国食品药品管理局）的突破性疗法称号。
吉利德的“捕猎”带来巨大的经济效益。在索非布韦上市首年的2014年，这款药就为吉利德带来102.82亿美元销售，与112亿美元的收购价格相比，几乎打平。
就在索非布韦成为“救命药”的同时，高昂的标价引发商业医疗保险公司和美国部分议员的关注。
在率先上市的美国市场，2014年，索非布韦的售价是一个疗程（12周）84000美元，大约1000美元/片。
2017年底，索菲布尔以“索磷布韦”的名字在中国上市。
2014年3月20日，民主党国会议员瓦克斯曼（药品价格竞争与专利期补偿法案，又名Hatch-Waxman法案的共同发起人）与两位同僚致信吉利德当时的首席执行官马丁（John Martin），要求他解释索非布韦“非同寻常”的定价策略。
国会议员担忧，在美国丙肝感染患者超过300万人，如果治疗其中三分之二的患者，对医疗预算的影响就高达2000-3000亿美元。
2015年，在与保险经理以及政府协商后，吉利德给这款药提供近46%的折扣，但整个疗程的费用仍达到约4万美元。
十年研发周期与十亿美元投入
为什么这些“神药”那么贵？高定价部分源自新药研发的高风险与低成功率。
麦肯锡全球副董事合伙人陈波在盖茨基金会的一次研讨会上说，新药研发中“经常提到两个数字”——一个是“十年”，这是研发一款新药的大致周期；另一个是“十亿美金”，这是需要投入的资金，“如果考虑到失败药品的投入，可能需要二十几亿美金”。
陈波谈及新药研发业时表示，一款新药正式出炉，需要经历基础研究以及临床研究两个阶段，基础研究“算是相对较短、投入较小的环节，但依然很复杂”，需要大学、研究所及药厂等各式机构的参与；而临床研究则涉及在动物和人体上的药物试验，被严格监管。
麦肯锡在一份报告中，列出了典型的药物临床试验计划所需的时间。
一项被广泛引用的研究成果显示，平均每项获批药物的税前成本是13.95亿美元；若考虑每年8.5%的资金成本及10.5%折现率，则平均研发成本增至25.58亿美元。
这项发表在2016年的《卫生经济学杂志》上的研究成果，基于对106种随机挑选药物的调查，考虑了已放弃研究但与获批药品有关的研发成本。
即便药品成功上市，药企还需面对不断变化的市场风险。
以丙肝为例。当2020年，美国、日本、欧洲三大市场的丙肝患者有望比2013年下降25%-30%之后，已经研制出丙肝相关药物的企业面临着需求骤减的压力。
发达国家丙肝患者数量下降、药物治愈能力提高而带来药品的迭代、前期一窝蜂研制而导致的供给过剩，以及进入发展中国家之后不同国际定价策略下的销售利润下滑，都成为药企评估长线投资回报的难题。
比如，曾经默沙东率先研制出的干扰素Peglntron，因疗效不如另一技术路线的直接抗病毒药物，而逐渐在公司财报中消失了。
专利：盈利诉求与公共健康的冲突点
新药研发意味着大量时间和资金的投入，并承担巨大市场风险。制药企业收回研发成本是合法诉求，这样才能为新药研发提供激励。
但药厂专利权与公共健康之间的利益冲突日益凸显：专利权人是否会为垄断商业利润，而置公共健康危机于不顾，以私人财产权名义持续要求商业回报？
尤其在发生严重流行疾病的公共健康危机下，药品专利与公共健康的利益冲突异常尖锐。
电影《我不是药神》，讲述了买不起受专利保护原研药的普通民众，试图从印度代购仿制药的故事。
例如，治疗艾滋病的药物奈非那韦（nelfinavir）在专利保护下的售价超过3500美元，而同类非专利药物仅约200美元；此前，南非政府为应对艾滋病危机，在2000年通过了抗逆转录酶专利的强制许可，但专利持有人表示反对。
强制许可是一种政府行为，能够让本地药厂在未获专利人许可的情况下，合法地以较低价格生产和销售仿制药。中国《专利法》规定，“在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的”，可以给予强制许可。
法学研究者希望通过完善专利奖赏制度，以在专利权与公共健康利益之间寻求平衡。
在专利制度下，发明人能否获得收益，取决于技术能否满足市场需求。专利奖赏制度不同，政府可以通过“奖赏”，将有利于紧急控制疫情的发明“置于公共领域”——这意味着发明不再由权利人专有，公众可自由使用，为公共利益服务。
除更加关注公共健康利益外，专利奖赏制度是在专利被发明后，由政府强制性或者选择性地购买专利权，相比在发明前直接资助科研，专利发明不成功的风险则仍由发明人承担。
这一制度在实施过程中并不顺利，名义上“政府向发明人支付相当于社会价值的金钱补偿”，但远离市场定价机制，政府购买专利权的价格很难公允，对药厂的激励可能不足，也可能过度。
现行国际贸易体系也试图在专利权（私权）与药品可获得性（公共利益）之间寻求平衡。世贸框架下的《与贸易有关的知识产权协定》（TRIPS协定）体现这一努力，但这一在发达国家与发展中国家之间的妥协并未完全平息争议。
根据这一协议，新药被赋予至少20年专利保护期。这保证了专利权人的利益，而这些有能力研发新药的药厂大多数位于发达国家。反过来，这一保护期又让发展中国家“丧失了知识产权实施过程中的灵活性”。
郑州大学公共管理学院晋继勇的批评非常严厉，称这一协定虽然试图平衡专利权和药品可获得性，但现有的努力对解决发展中国家的公共卫生危机“杯水车薪”；虽然协议中规定了对药物的“强制许可”，但对技术落后国家而言，它“只是一种摆设”。
盖茨式联盟如何化解市场风险
当企业和政府各自受困于自身局限时，共担风险、运营灵活的“联盟型组织”成为补充，这是一种连接政府机构、慈善部门和大型药厂的合作机制。
他们为创新者提供迈过最初门槛的种子基金，再撬动政府和私企的力量，将解决方案规模化。
有些传染病防控技术主要用于发展中国家，针对疟疾、肺结核和非洲艾滋病菌株的疫苗，销售市场与利润都不够确定，私营部门兴趣寥寥。
为调动私营部门的积极性，联盟型组织做出表率，建立“预先市场承诺”机制，承诺在传染病防控药物研发成功后，会花钱购买。这相当于提前转移了私营部门的市场风险。
盖茨（Bill Gates）是这种新型组织形式中的领军人物。他发现，在现实中，针对弱势群体的产品和服务往往存在交易成本高、边际利润低和不确定性强的问题，让商业投资不敢贸然入场。
因此，这位“全球首富”在项目筛选上愿意多冒一点险，而一旦出现突破，则可以撬动更大的资源。
2000年，盖茨基金会参与创建全球疫苗免疫联盟（Gavi），一家专门为贫穷国家提供疫苗的非营利组织。
盖茨提供种子基金约37亿美元，占整个盖茨基金会项目的20.8%。而占项目56.6%的101亿美元资金来自于各国政府的资助，包括英国政府投入的27亿美元，美国政府投入的21亿美元，挪威政府投入的17.3亿美元等。
截至2019年，疫苗免疫联盟帮助了7.6亿儿童得以接种疫苗，减少1300万人的死亡。在这个过程中，疫苗的成本也从3.65美元降低到1美元以下。
截至2019年6月，全球疫苗免疫联盟的主要资助方，包括各国政府、私营部门及“创新融资机制”等
类似策略还被应用在传染病疫苗的研发方面。
2015年7月，当埃博拉病毒在西非蔓延并已造成超过1万人死亡之际，只有一种疫苗曾在健康人体上进行过安全性试验，这导致在疫情真正来临之际，没有可用疫苗应急。
根据美国疫苗专家普洛特金（Stanley Plotkin）、英国惠康信托基金主任法拉（Jeremy Farrar）等业界人士在《新英格兰医学期刊》上的公开说法：2009年就至少有7种埃博拉疫苗在猴子身上进行了实验，并取得令人振奋的结果。
学者们认为，当时埃博拉疫苗研发“起大早却赶了晚集”，不仅因为科研的复杂性，也因对利润的追逐导致市场总是优先将财力和人才资源，投入到那些更具市场前景的研发和生产线中。
这些业界人士提议成立一个全球性的疫苗研发基金，为可能威胁人类公共健康的流行病提前做准备。
2017年，流行病防范创新联盟在瑞士达沃斯成立
遵循该文的提议，2017年，非营利组织流行病防范创新联盟（CEPI）在瑞士达沃斯成立，旨在为几乎没有商业市场，但会对全球卫生产生重要影响的疫苗人体试验早期阶段提供资助，从而带来可在市场上销售的产品。
4.6亿美元启动资金来自于盖茨基金会、英国惠康信托基金以及德国、日本、挪威等国家政府相关机构。
在这个联盟型组织中，私营板块同样起到关键作用。比如，CEPI的技术支持就得益于有疫苗生产优势的制药公司，包括葛兰素史克、默克、强生、辉瑞、赛诺菲等。
虽然各个参与主体的动机有别，但共同目标之一是最大限度促进公共卫生福利。
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第583期
排版：陈诗雨 黄贺
原标题：《疫情药物研发史，现代文明进化论 | 棱镜》
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