中国原创抗阿尔茨海默症新药首次阐明机制：重塑肠道菌群平衡

2018年7月，临床III期揭盲试验结果显示，中国本土研制的抗阿尔茨海默病（AD）原创新药GV-971在认知功能改善的主要疗效指标上达到预期，具有极显著的统计学意义和临床意义，且不良反应事件发生率与安慰剂组相当，安全性好，适合长期服用。

4个月之后，2018年11月，国家药品监督管理局接受GV-971新药上市申报。而在这一新药在去年引发全球巨大关注之前，中国科学院上海药物研究所研究员耿美玉等人已为与此相关的课题进行了长达22年的研究。

在等待获准上市期间，围绕GV-971的一些重要机制研究仍在继续。9月6日，知名学术期刊《细胞研究》（Cell Reserch）在线发表了研究论文“Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer”s disease progression”，耿美玉等人利用AD小鼠模型发现，在AD发展进程中，肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常积累，诱导外周促炎性T helper 1（Th1）细胞的分化和增殖，并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内原有的M1型小胶质细胞共同活化，导致AD相关的神经炎症发生。

更重要的是，研究团队发现首次明确了新型AD治疗药物GV-971的作用机制：通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗AD的效果。

研究团队在论文中指出，他们的研究结果强调了肠道菌群失调导致神经炎症在AD进展中的作用，并提出了一种通过重塑肠道菌群来治疗AD的新策略。

世界知名阿尔茨海默症专家、美国神经学协会主席、华盛顿大学教授David M. Holtzman等学者在Cell Research同期发表题为“The microbiome: A target for Alzheimer disease?”的亮点评述。Holtzman等人表示：毫无疑问，这项研究的证据进一步支持了一种新的观点，即应进一步探索通过GV-971或其他策略调节肠道菌群来延缓AD进展。

该研究论文由上海绿谷制药有限公司、中科院上海药物研究所、上海交通大学阿尔茨海默病诊断中心等单位合作完成，上海绿谷制药有限公司王薪懿在内的4位研究人员为并列第一作者，耿美玉为通讯作者。

值得一提的是，该研究成果发表于《细胞研究》。与这一本土原创新药相呼应的是，《细胞研究》也是一本中国本土成长起来、涵盖细胞生物学的月度同行评审国际科学期刊，由中国科学院主管、中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所主办。目前，该期刊由著名的自然出版集团与中科院上海生命科学研究院合作出版，并隶属于中国细胞生物学学会。近年来，期刊最新影响因子为17.848，已比肩国际顶级期刊Nature、Cell、Science的子刊，成为亚太地区生命科学领域期刊影响因子最高的期刊。

抗阿尔茨海默症新靶标：肠道菌群

阿尔茨海默症，俗称老年痴呆症，是一种发病进程缓慢的神经退行性疾病。1906年，德国精神病学家和病理学家爱罗斯 阿尔茨海默（Alois Alzheimer）首次发现并以他的名字命名了这种疾病。

该疾病甚至被认为或比癌症更难对付。最新统计数据显示，2018年全球有近5000万AD患者，到2050年预计将增加至1.52亿人。目前对于该病的致病机理则众说纷纭，主流假说主要集中在β-淀粉样蛋白（Aβ）堆积以及Tau蛋白质过度磷酸化，此前所有的治疗都集中在消除由此产生的淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结。

论文中提到，过去几十年时间里，全球制药巨头和领域内科学家付出巨大努力，寻求缓解阿尔茨海默症进程甚至逆转阿尔茨海默症的药物。然而，他们靶向β淀粉样蛋白或tau蛋白的治疗策略在临床试验中全军覆没。

这一困局促使科学家们寻求别的突破口，为这一复杂的疾病开发新的治疗策略，有别于主流的致病机理陆续被提出。

就在8月，《美国化学学会核心科学》（ACS Central Science）的一篇论文即提出一种新理论，美国加州大学河滨分校化学教授Ryan R. Julian认为，“除了斑块，溶酶体贮积（lysosomal storage）也存在于阿尔茨海默症患者的大脑中。作为不会进行细胞分裂的脆弱细胞，神经元就很容易受到溶酶体问题，尤其是溶酶体贮积的影响，我们认为，这可能是阿尔茨海默病的原因之一。”

而近几年被研究更多的则是关于肠道菌群与脑疾病之间的关系。长期研究肠道免疫系统与微生物的互作对健康和疾病影响的中国科学技术大学生命科学学院教授朱书表示，肠道微生物与疾病的研究无疑是生命科学领域最热门的话题之一，指数级增长的数据表明，“肠道-肠道微生物-大脑”双向调节系统不再仅仅是一个概念，这种双向作用模式组成了由上至下（top-down）和由下至上（down-top）的两种调节体系。

目前，肠道菌群紊乱与一系列神经系统疾病包括自闭症、抑郁症、帕金森症、阿尔茨海默病等的关联性也越来越清晰。因此，针对这些神经系统疾病，研究人员的目光已逐步从靶向中枢神经系统转移到靶向肠道微生物或者肠道免疫特征的研究上来。

据朱书总结，目前，有关肠道影响神经退行性疾病研究中，对帕金森症（PD）的研究最为深入，且近期取得了一系列突破性进展。

就在今年6月，约翰 霍普金斯医学院细胞工程研究所所长、神经学家Ted Dawson及其研究团队发表在国际著名学术期刊《神经元》（Neuron）杂志上的一项研究就有力证实了十几年前即提出的一种假说，也就是帕金森病的病理可能始于肠道，并且在患者表现出症状之前的很久已从肠道转移到大脑。

Dawson等人证明，肠道中错误折叠的α-synuclein蛋白可以通过迷走神经从肠道传递到小鼠的大脑，而阻断这种传递途径——例如切断迷走神经，就可能是预防帕金森病的物理和认知表现的关键。Dawson说，“这是该领域的一个令人兴奋的发现，为早期干预该病提供了一个目标。”

而肠道菌群失衡与AD发展的相关性也日益成为热点话题。耿美玉等人在论文中同样指出，肠道菌群失调可危害宿主免疫反应，促进各种炎症性疾病的发展，这似乎也适用于AD相关的炎症。在动物和人类身上进行的研究的新证据均支持，肠道菌群失调与AD发展过程中小胶质细胞活化之间存在联系，肠道微生物群可能参与调节AD疾病汇过程中小胶质细胞活化和神经炎症。

17年“药荒”后中国原创新药带来新曙光

然而，目前对AD进展中肠道和大脑之间相关联之间的机制理解仍然非常有限。

耿美玉等人的这项研究旨在探讨肠道菌群与AD进展之间的机制联系，并探讨潜在的干预策略。为此，研究团队研究了AD发展不同阶段肠道菌群动态变化与神经炎症的关系，首次提供了AD肠道菌群失调诱导大脑神经炎症的具体分子机制。

研究团队发现，肠道菌群失调导致包括苯丙氨酸和异亮氨酸在内的氨基酸的异常积累，这些异常氨基酸释放到外周血液，可促进Th1细胞等外周免疫细胞的分化和增殖，进而增加外周促炎型Th1等免疫细胞向大脑中的浸润，导致神经炎症的产生。

更为重要的是，研究团队还验证了该团队研发的治疗AD原创新药GV-971对AD转基因小鼠认知功能障碍的改善作用。利用水迷宫和Y迷宫实验，研究团队证实，转基因小鼠接受GV-971治疗3个月后，认知功能障碍有明显改善。首次揭示GV-971通过重塑肠道菌群平衡，降低肠道菌群代谢产物特别是苯丙氨酸和异亮氨酸的产生，降低外周及中枢炎症，减少脑内Aβ沉积和Tau过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。

值得注意的是，这也是首次从机制层面具体阐述了GV-971对AD产生疗效的原因。

AD进程中“肠脑轴”调节示意图及GV-971干预策略。

而早在去年7月，上海绿谷制药有限公司就已宣布，GV-971的临床III期试验顺利完成。这项临床试验在中国进行，是一项随机双盲、安慰剂对照的36周研究，旨在评估GV-971治疗轻、中度阿尔茨海默症患者。

临床III期试验结果显示，GV-971在认知功能改善的主要疗效指标上达到预期，具有极显著的统计学意义和临床意义，且不良反应事件发生率与安慰剂组相当，安全性好，适合长期服用。

值得注意的是，海洋来源的寡糖药物GV-971是近17年来全球AD治疗领域首个在临床III期试验中获得成功的药物。此前全球制药巨头在该领域纷纷折戟，截至目前，全球累计研发投入超过6000亿美元，临床试验失败药物有320余个，失败率高达99.6%。

耿美玉等人的这项研究总结道，GV-971通过重塑肠道菌群平衡，降低肠道菌群代谢产物特别是苯丙氨酸和异亮氨酸的产生，降低外周及中枢炎症，减少脑内Aβ沉积和Tau过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。除此之外，GV-971还能直接透过血脑屏障抑制Aβ聚集体的形成，并使已形成的聚集体解聚。

朱书点评道，GV-971这种独特作用机制的阐明为该药III期临床试验的显著有效性与安全性提供了重要的科学依据。

他将该策略称为AD治疗的“中国方案”。“尽管这一“中国方案”是否能为AD的治疗带来革命性的变化尚需药物上市后在更多患者群体获益后再予评价，但本研究的科研成果无疑大大增强了我们对AD治疗改善的信心。”

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