药物研发如何守住警戒线？
记者 | 陈鑫
20世纪50年代，全球各地出现了1万余名“海豹儿"，他们没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，就像海豹的肢体——1961年，这起“史上最大药害事件"揭开谜团，因母亲怀孕期间服用沙利度胺（商品名“反应停"）缓解妊娠呕吐，导致数千畸形婴儿出生。
致畸属于药品严重不良反应，但并非表明沙利度胺有质量缺陷。它给孕妇带来不幸，却是麻风病和多发性骨髓瘤患者的治病良药。
在6月15日举办的“首届中国药品使用监督管理研究论坛"上，国家药监局药评中心审评员周明表示，“如何做好药品风险管理，保障受试者和患者用药安全，成为目前最大的挑战 。"
药品风险管理的概念正在革新。国家药品不良反应监测中心吴桂芝博士在会上指出，从不良反应到药物警戒，从药品安全到患者安全，更重要的是观念转变，“药物警戒是贯穿药品全生命周期，包括生产和临床试验，即用到患者身上是否安全。"
根据原卫生部2011年发布的《药品不良反应报告和监测管理办法》，药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，如人们常说的“副作用"。除致畸外，药品严重不良反应的情形还包括死亡、致癌等。
国家药监局历年发布的《国家药品不良反应监测年度报告》显示，从2012年到2017年，我国县级报告比例从90.2%上升到98%，每百万人口平均报告数由902份达到1068份。最新的年度报告显示，2017年共收到142.9万份药品不良反应事件，其中新的和严重药品不良反应43.3万份。
“提高新的和严重的报告比例，是我们一直以来的目标。" 吴桂芝指出，我国严重报告占不足9%，这与美国、欧盟60%的数据相差甚远。
在“海豹儿"事件后，世界卫生组织于1968年实施“国际药物监测合作计划"，中国于1988年成为加入该计划的第68个成员国，但这仅为国际最低标准。
药物警戒在我国仍属于较新的领域。2017年，中国药监局加入ICH，全面提升药物警戒能力，并于2018年当选ICH管理委员会成员。（注：ICH全称是人用药品注册技术要求国际协调会议，被发达国家视为最低标准。）
近年来，我国新药审批数量、速度不断加快。国家食药监总局发布的《2017年度药品审评报告》指出，2017年我国化药创新药临床试验获批申请399件，涉及170个品种。2015年国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》发布后，药品注册申请积压逐步解决，创新药审评审批速度加快。
但药物被批准不等于没有风险，只是意味着在说明书描述的范围内，药物的获益和风险达到可接受的平衡。
到了患者手中，这些风险识别就变成了药品包装上的“禁忌症"“黑框警告"“不良反应"。如治疗肺动脉高压的药物安吉奥存在致畸风险，说明书上明确规定“安吉奥治疗患者禁止怀孕"。
周明表示，说明书是最基础最关键的风险管理手段，但并不绝对可靠，不能期望临床开发项目发现所有风险。
刊载于《中国食品药品监管》杂志的《我国药物警戒体系建设的发展与未来》一文指出，新药加快审评满足了急重症和罕见病患者迫切的临床治疗需要，但同时缩短了上市前的临床安全性观察时间，增加了未知的使用风险。
根据《药品注册管理办法》，新药上市前需历经 1-3 期临床研究阶段，但即使完成三个临床研究也仅有千例受试者数据。广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应往往根据药品上市后的使用情况进行更新。
周明指出，重要的潜在风险需要在后续监测中给予再鉴定，而缺失信息需要在缺失人群中开展后续研究，“只有充分了解风险，才能最大程度发挥疗效。"
报告不良反应是药物风险最小化的首要措施。目前，我国80%以上的不良反应由医疗机构进行上报。吴桂芝认为，“医疗机构的数据来自一线，掌握更多一手资料，这是我国不良反应监测的特点和优势。"
“医疗机构上报的好处在于，从业人员更专业，上报质量更高，但不良反应的主体责任在生产方，上报不是医院的主体责任，可能会有漏报情况。"国内一家三甲医院的药师告诉界面新闻，“药品不良反应需要去跟踪，医疗机构没有那么多精力，国内主要还是药学部兼职负责这项工作。如果是医生遇到轻微的不良反应，比如皮疹，就直接通过抗过敏治疗处理掉了。如果要追溯这种反应是否由药品不良反应造成，要花很大工作量。"
吴桂芝提出，确保医疗机构的报告数量和质量，同时提高生产企业的报告比例，是国家药品不良反应监测中心下一步要做的事。
“即使是老药也会面临新的风险，而风险管理就是要保证天平重的那边永远是收益。"吴桂芝介绍，自2009年起，国家药品不良反应监测中心与生产企业分享监测数据，帮助企业时时掌握药品不良反应的情况。
多位药物警戒专家在论坛上表示，风险管理最重要的是修改产品说明书，并由企业及时告知医生药品适应症和限制人群的调整。
但风险与收益的天平最终偏向哪一方，最后一枚筹码在患者手上。
“信息沟通是减少风险的有效措施。"拜耳药物警戒获益-风险管理部门抗感染治疗领域负责人Judith Schwarz博士介绍，通过患者教育，让患者意识到药品不良反应事件的发生，并向医生寻求帮助。
说明书同样起到很好的警示作用。如患者如治疗黄斑水肿的艾力雅的药品说明书上标注，如患者接受该药物治疗后出现视力模糊等症状，需尽快与医生联系。
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